Studie CAbozantinibu v kombinaci s AtezolizumaB pro svalově invazivní rakovinu močového měchýře (ABATE)

Kritéria pro zařazení:

• Písemný informovaný souhlas a oprávnění HIPAA k vydání osobních zdravotních informací před registrací. POZNÁMKA: Autorizace HIPAA může být součástí informovaného souhlasu nebo může být získána samostatně.
• Věk ≥18 let v době udělení souhlasu.
• Stav výkonnosti ECOG ≤ 2 během 28 dnů před registrací.
• Histologicky nebo cytologicky potvrzený svalově invazivní uroteliální karcinom močového měchýře. Uroteliální karcinom napadající do stromatu prostaty bez histologické svalové invaze je povolen.
• Je vyžadován archivační papír, pokud je k dispozici. Tkáň by měla být identifikována při screeningu a odeslána po registraci, před 3. dnem 1. cyklu. Pokud archivní tkáň není k dispozici, není nutná opakovaná biopsie a subjekt může být stále způsobilý. Archivní tkáň by měla být získána do 60 dnů před registrací.
• Uroteliální karcinom by měl být převažující složkou (≥ 50 %). POZNÁMKA: Jakákoli neuroendokrinní diferenciace není povolena.
• Klinické stadium onemocnění T2-T4aN0/xM0.
• Žádný klinický nebo rentgenový důkaz lokálně pokročilého nebo metastatického onemocnění.
• Lékařsky vhodný kandidát pro radikální cystektomii podle posouzení chirurga.

• Pacienti musí mít kontraindikaci cisplatiny nebo odmítnout neoadjuvantní chemoterapii na bázi cisplatiny. Absolutní nebo relativní kontraindikace cisplatiny, definovaná jako jedna nebo více z následujících 28 dnů před registrací (hodnocení podle CTCAE v5):

  • Clearance kreatininu < 60 ml/min (pro výpočet clearance kreatininu bude použit vzorec Cockcroft-Gault)
  • Ztráta sluchu ≥ 2. stupně
  • Neuropatie stupně ≥ 2
• Žádná radiační terapie < 4 týdny od registrace. POZNÁMKA: předchozí radiační terapie močového měchýře není povolena.
• Zotavení na výchozí hodnotu nebo ≤ 1. stupeň CTCAE v5 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou.
• Při registraci musí mít předpokládanou délku života alespoň 12 týdnů.

• Prokázat adekvátní funkci orgánů, jak je definováno v tabulce níže. Všechny screeningové laboratoře je třeba získat do 28 dnů před registrací. Další podrobnosti viz protokol.

  • Počet bílých krvinek ≥ 2500/mm3 (≥2,5 GI/l)
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥1,5 GI/L) bez G-CSF
  • Počet krevních destiček (Plt) ≥ 100 000/mm3 (≥100 GI/L) bez transfuze
  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl (lze podat transfuzi)
  • Vypočtená clearance kreatininu ≥ 30 ml/min na Cockcroft-Gaultův vzorec
  • Poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) ≤ 2 mg/mg bez hematurie a ≤ 3,5 mg/mg, pokud je zaznamenána hematurie
  • Vápník nebo ionizovaný vápník; Vápník <12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník < ULN nebo ionizovaný vápník <1,5 mmol/l
  • Bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN); pokud je dokumentován Gilbertův syndrom, bilirubin musí být ≤ 3 x ULN
  • Albumin ≥ 2,8 g/dl.
  • Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN
  • Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN
  • Alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x ULN
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT); Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,3 × ULN (Platí pouze pro subjekty, které nedostávají terapeutickou antikoagulaci; subjekty, které dostávají terapeutickou antikoagulaci, by měly mít stabilní dávku)
• Žádná radiační terapie < 4 týdny od registrace. POZNÁMKA: předchozí radiační terapie močového měchýře není povolena.
• Zotavení na výchozí hodnotu nebo ≤ 1. stupeň CTCAE v5 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou.
• Při registraci musí mít předpokládanou délku života alespoň 12 týdnů.
• Negativní HIV test při screeningu; POZNÁMKA: Pacienti s pozitivním testem HIV při screeningu jsou způsobilí za předpokladu, že jsou stabilní na antiretrovirové léčbě, mají počet CD4 ≥200/µl a mají nedetekovatelnou virovou zátěž.
• Negativní celkový test na základní protilátky proti hepatitidě B (HBcAb) při screeningu nebo pozitivní celkový test HBcAb následovaný negativním testem DNA viru hepatitidy B (HBV) při screeningu. Test HBV DNA bude proveden pouze u pacientů, kteří mají pozitivní celkový test HBcAb.
• Negativní celkový test na jádrové protilátky proti hepatitidě C (HCcAb) při screeningu nebo pozitivní celkový test HCcAb následovaný negativním testem DNA viru hepatitidy C (HCV) při screeningu. Test HCV DNA bude proveden pouze u pacientů, kteří mají pozitivní celkový HCcAb test.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 30 dnů před registrací. POZNÁMKA: Ženy jsou považovány za ženy ve fertilním věku, pokud nejsou chirurgicky sterilní (prodělaly hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo nejsou přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců.
• Ženy ve fertilním věku a muži musí být ochotni zdržet se heterosexuálního styku nebo používat 2 formy účinných metod antikoncepce od doby informovaného souhlasu (ženy) nebo zahájení léčby (muži) do 5 měsíců (150 dnů) po ukončení léčby . Tyto dvě metody antikoncepce se mohou skládat ze dvou bariérových metod nebo bariérové ​​metody plus hormonální metody. Muži by neměli darovat sperma a ženy by neměly kojit ani uchovávat mateřské mléko po výše uvedenou dobu.
• Schopnost subjektu porozumět postupům studie a dodržovat je po celou dobu studie, jak určí zapisující lékař nebo navržený protokol.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba cabozantinibem.
• Závažná infekce během 4 týdnů před zahájením studijní léčby podle hodnocení zkoušejícího. Příklady zahrnují hospitalizaci kvůli komplikacím infekce, bakteriémii nebo těžkému zápalu plic nebo jakékoli aktivní infekci, která by mohla ovlivnit bezpečnost pacienta.
• Léčba terapeutickými perorálními nebo IV antibiotiky během 2 týdnů před zahájením studijní léčby. Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí pro studii.
• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
• Aktivní tuberkulóza.
• Transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů v anamnéze.
• Léčba živou, atenuovanou vakcínou během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby takové vakcíny během studie nebo do 5 měsíců po poslední dávce studovaného léku.
• Těhotné nebo kojící (POZNÁMKA: mateřské mléko nelze uchovávat pro budoucí použití, dokud je matka léčena ve studii).
• Léčba jakýmkoli hodnoceným lékem do 30 dnů před registrací.
• Známá další malignita, která je aktivní a/nebo progresivní vyžadující léčbu; výjimky zahrnují bazocelulární nebo spinocelulární rakovinu kůže, in situ rakovinu děložního čípku, adekvátně léčenou rakovinu stadia I nebo II, z níž je pacient v současné době v úplné remisi, nebo jinou rakovinu, pro kterou je subjekt bez onemocnění po dobu alespoň pěti let. Vhodné jsou také pacienti s lokalizovaným karcinomem prostaty, kteří jsou buď sledováni programem aktivního sledování NEBO plánují podstoupit definitivní léčbu.
• Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze. POZNÁMKA: Dříve zjištěná alergie nebo přecitlivělost na složky studijních léčebných přípravků nebo anamnéza závažných reakcí souvisejících s infuzí na monoklonální protilátky jsou vyloučeny. Vyloučeni jsou také jedinci se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, Lappovým deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy.
• Známá přecitlivělost nebo alergie na biofarmaka produkovaná v buňkách vaječníků čínského křečka nebo na kteroukoli složku přípravku atezolizumab nebo cabozantinib.

• Předchozí ošetření následujícími přípravky je zakázáno, pokud není uvedeno jinak:

  • Předchozí léčba agonisty CD137 nebo terapie blokády imunitního kontrolního bodu, včetně terapeutických protilátek anti-CTLA-4, anti-PD-1 a anti-PD-L1 nebo systémové chemoterapie (předchozí intravezikální indukční imunoterapie u neinvazivních onemocnění svalů je povolena).
  • Jakýkoli typ inhibitoru kinázy s malou molekulou během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby.
  • Příjem jakéhokoli typu cytotoxické, biologické nebo jiné systémové protinádorové léčby během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), lékem vyvolaná pneumonitida, idiopatická pneumonitida nebo důkaz aktivní pneumonitidy na screeningovém zobrazení hrudníku.

• Významná kardiovaskulární onemocnění, jako jsou:

  • Městnavé srdeční selhání třídy II nebo vyšší podle New York Heart Association.
  • Infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris nebo nestabilní arytmie do 3 měsíců od zařazení.
  • Anamnéza cévní mozkové příhody nebo TIA do 3 měsíců od zařazení.
  • Jiné klinicky významné arteriální vaskulární onemocnění do 6 měsíců od zařazení do studie (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná periferní arteriální trombóza). Je povolena předchozí anamnéza adekvátně léčeného žilního tromboembolismu > 7 dní před C1D1 při stabilní dávce terapeutické antikoagulace.
  • Jedinci se známým onemocněním koronárních tepen, městnavým srdečním selháním nesplňujícím výše uvedená kritéria nebo ejekční frakcí levé komory < 50 % musí být na stabilním léčebném režimu, který je optimalizován podle názoru ošetřujícího lékaře, případně po konzultaci s kardiologem.
• Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury (jednou měsíčně nebo častěji). Pacienti se zavedenými katetry (např. PleurX) jsou povoleni.
• Leptomeningeální onemocnění v anamnéze.
• Nekontrolovaná bolest související s nádorem. Pacienti vyžadující léky proti bolesti musí mít při vstupu do studie stabilní režim.
• Jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který kontraindikuje použití hodnoceného léku, může ovlivnit interpretaci výsledků nebo může pacienta vystavit vysokému riziku komplikací léčby.

Kritéria vyloučení specifická pro atezolizumab

• Léčba systémovými imunostimulačními činidly (včetně, ale bez omezení na IFN, interleukin [IL]-2) během 6 týdnů nebo pěti poločasů léčiva, podle toho, co je kratší, před cyklem 1 den 1.
• Léčba systémovými kortikosteroidy nebo jinými systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení, prednisonu, dexametazonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru [anti-TNF]) během 2 týdnů před 1. cyklem 1. nebo očekávaný požadavek na systémovou imunosupresivní medikaci během studie (mohou být zařazeni jedinci, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémové imunosupresivní léky (např. jednorázová dávka dexametazonu na nevolnost). Použití inhalačních kortikosteroidů, fyziologická náhrada jsou povoleny dávky glukokortikoidů (tj. při nedostatečnosti nadledvin) a mineralokortikoidů (např. fludrokortizon při nedostatečnosti nadledvin). Je také povoleno použití prednisonu 10 mg nebo ekvivalentní dávky steroidů.

• Autoimunitní onemocnění v anamnéze, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, granulomatózy s polyangiitidou, Sjögrenův syndrom, Guillain-Barrého syndrom, roztroušená skleróza, vaskulitida nebo glomerulonefritida. Mezi výjimky patří:

  • Subjekty s anamnézou autoimunitní hypotyreózy na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu mohou být vhodné pro tuto studii.
  • Gravesova nemoc.
  • Subjekty s kontrolovaným diabetes mellitus typu I na stabilní dávce inzulínového režimu mohou být vhodné pro tuto studii.
  • Subjekty s anamnézou celiakie mohou být způsobilé, pokud jsou kontrolovány dietou.
  • Kožní poruchy (např. vitiligo, psoriáza nebo alopecie), které nevyžadují systémovou léčbu.
  • Stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat, pokud není externí spouštěč.

Cabozantinib – specifická vylučovací kritéria

• Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění, včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

  - Kardiovaskulární poruchy:

  • Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak (BP) > 140 mm Hg systolický nebo > 90 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě.
  • Anamnéza dalších rizikových faktorů pro torsades de pointes (např. syndrom dlouhého QT intervalu)

• Gastrointestinální (GI) poruchy včetně poruch spojených s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle:

  • Subjekt má známky nádoru pronikajícího do GI traktu, aktivní peptické vředové onemocnění, zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba), divertikulitidu, cholecystitidu, symptomatickou cholangitidu nebo apendicitidu, akutní pankreatitidu, akutní obstrukci pankreatického vývodu nebo společného žlučovodu nebo obstrukce vývodu žaludku.
  • Abdominální píštěl, perforace GI, obstrukce střeva nebo intraabdominální absces během 6 měsíců před první dávkou. POZNÁMKA: Úplné zhojení intraabdominálního abscesu musí být potvrzeno před první dávkou.
  • Důkaz volného vzduchu v břiše není vysvětlen paracentézou nebo nedávným chirurgickým zákrokem.
• Hemateméza nebo hemoptýza > 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve nebo jiná anamnéza významného krvácení (např. plicní krvácení) během 12 týdnů před první dávkou.
• Kavitující plicní léze nebo známé projevy endotracheálního nebo endobronchiálního onemocnění.
• Léze napadající nebo obalující jakékoli velké krevní cévy.

• Jiné klinicky významné poruchy, které by vylučovaly bezpečnou účast ve studii.

  • Vážná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti.
  • Nekompenzovaná/symptomatická hypotyreóza.
  • Středně těžké až těžké poškození jater (Child-Pugh B nebo C).
• Velký chirurgický zákrok (např. operace GI) do 2 týdnů před C1D1. Před léčbou musí proběhnout úplné zhojení ran z velkého chirurgického zákroku az malého chirurgického zákroku (např. jednoduchá excize, extrakce zubu). Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace nejsou vhodné
• Pro subjekty se známým QTcF > 500 ms, opravený QT interval vypočítaný podle Fridericia vzorce (QTcF) > 500 ms na elektrokardiogram (EKG) během 14 dnů před první dávkou studijní léčby. POZNÁMKA: Pokud jediné EKG ukazuje QTcF s absolutní hodnotou > 500 ms, je třeba provést dvě další EKG v intervalech přibližně 3 minut do 30 minut po úvodním EKG a použije se průměr těchto tří po sobě jdoucích výsledků pro QTcF. k určení způsobilosti.
• Důkaz krvácivé diatézy nebo významné koagulopatie (při absenci terapeutické antikoagulace).

• Současná antikoagulace s kumarinovými látkami (např. warfarin), přímými inhibitory trombinu (např. dabigatran), přímým inhibitorem faktoru Xa betrixabanem nebo inhibitory krevních destiček (např. klopidogrel). Povolené antikoagulancia jsou následující:

  • Nízká dávka aspirinu pro kardioprotekci (podle místních platných směrnic) je povolena.
  • Jsou povoleny nízké dávky heparinů s nízkou molekulovou hmotností (LMWH). Profylaktické použití antikoagulancií je povoleno.
  • Terapeutické dávky LMWH nebo antikoagulace s přímými inhibitory faktoru Xa rivaroxabanem, edoxabanem nebo apixabanem u jedinců bez známých mozkových metastáz, kteří jsou na stabilní dávce antikoagulancia alespoň 1 týden před první dávkou studijní léčby bez klinicky významných hemoragických komplikací antikoagulační režim nebo nádor.
• Nekontrolovaná velká hematurie spojená se sraženinami podle uvážení výzkumníka.
• Neschopnost spolknout pilulky