Изучение CAbozantinib в комбинации с AtezolizumaB при мышечно-инвазивном раке мочевого пузыря (ABATE)

Критерии включения:

• Письменное информированное согласие и разрешение HIPAA на раскрытие личной медицинской информации до регистрации. ПРИМЕЧАНИЕ. Разрешение HIPAA может быть включено в информированное согласие или получено отдельно.
• Возраст ≥18 лет на момент согласия.
• Статус производительности ECOG ≤ 2 в течение 28 дней до регистрации.
• Гистологически или цитологически подтвержденная мышечно-инвазивная уротелиальная карцинома мочевого пузыря. Допускается инвазия уротелиальной карциномы в строму предстательной железы без гистологической инвазии в мышцы.
• При наличии требуется архивная ткань. Ткань должна быть идентифицирована при скрининге и отправлена ​​после регистрации, до 1-го дня цикла 3. Если архивная ткань недоступна, повторная биопсия не требуется, и субъект может по-прежнему соответствовать критериям. Архивная ткань должна быть получена в течение 60 дней до регистрации.
• Уротелиальная карцинома должна быть преобладающим компонентом (≥ 50%). ПРИМЕЧАНИЕ. Любая нейроэндокринная дифференциация не допускается.
• Клиническая стадия заболевания T2-T4aN0/xM0.
• Нет клинических или рентгенологических признаков местно-распространенного или метастатического заболевания.
• Подходящий с медицинской точки зрения кандидат на радикальную цистэктомию по оценке хирурга.

• Пациенты должны иметь противопоказания к цисплатину или отказаться от неоадъювантной химиотерапии на основе цисплатина. Абсолютное или относительное противопоказание к цисплатину, определяемое как одно или несколько из следующих в течение 28 дней до регистрации (классификация по CTCAE v5):

  • Клиренс креатинина < 60 мл/мин (для расчета клиренса креатинина будет использоваться формула Кокрофта-Голта)
  • Потеря слуха ≥ 2 степени
  • Невропатия ≥ 2 степени
• Отсутствие лучевой терапии < 4 недель после регистрации. ПРИМЕЧАНИЕ: предварительная лучевая терапия мочевого пузыря не допускается.
• Восстановление до исходного уровня или ≤ 1 степени CTCAE v5 после токсичности, связанной с любым предшествующим лечением.
• Должен иметь ожидаемую продолжительность жизни не менее 12 недель на момент регистрации.

• Продемонстрируйте адекватную функцию органа, как указано в таблице ниже. Все скрининговые лаборатории должны быть получены в течение 28 дней до регистрации. Смотрите протокол для более подробной информации.

  • Количество лейкоцитов ≥ 2500/мм3 (≥2,5 GI/л)
  • Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мм3 (≥1,5 ГИ/л) без Г-КСФ
  • Количество тромбоцитов (Plt) ≥ 100 000/мм3 (≥100 GI/L) без переливания
  • Гемоглобин (Hgb) ≥ 9 г/дл (можно переливать)
  • Расчетный клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта
  • Соотношение белок/креатинин в моче (UPCR) ≤ 2 мг/мг при отсутствии гематурии и ≤ 3,5 мг/мг при наличии гематурии
  • Кальций или ионизированный кальций; Кальций <12 мг/дл или скорректированный кальций сыворотки <ВГН или ионизированный кальций <1,5 ммоль/л
  • Билирубин ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН); при документированном синдроме Жильбера билирубин должен быть ≤ 3 x ULN
  • Альбумин ≥ 2,8 г/дл.
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН
  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН
  • Щелочная фосфатаза ≤ 2,5 x ВГН
  • Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ); Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,3 × ВГН (относится только к субъектам, не получающим терапевтические антикоагулянты; субъекты, получающие терапевтические антикоагулянты, должны получать стабильную дозу)
• Отсутствие лучевой терапии < 4 недель после регистрации. ПРИМЕЧАНИЕ: предварительная лучевая терапия мочевого пузыря не допускается.
• Восстановление до исходного уровня или ≤ 1 степени CTCAE v5 после токсичности, связанной с любым предшествующим лечением.
• Должен иметь ожидаемую продолжительность жизни не менее 12 недель на момент регистрации.
• Отрицательный тест на ВИЧ при скрининге; ПРИМЕЧАНИЕ: пациенты с положительным тестом на ВИЧ при скрининге имеют право на участие в исследовании при условии, что они стабильны на антиретровирусной терапии, имеют количество CD4 ≥200/мкл и неопределяемую вирусную нагрузку.
• Отрицательный результат общего теста на основные антитела к гепатиту В (HBcAb) при скрининге или положительный общий тест на HBcAb с последующим отрицательным тестом на ДНК вируса гепатита В (HBV) при скрининге. Тест на ДНК HBV будет проводиться только для пациентов с положительным общим тестом на HBcAb.
• Отрицательный результат общего теста на основные антитела к гепатиту С (HCcAb) при скрининге или положительный общий тест на HcAb с последующим отрицательным тестом на ДНК вируса гепатита С (HCV) при скрининге. Тест на ДНК ВГС будет проводиться только для пациентов с положительным общим тестом на HcAb.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 30 дней до регистрации. ПРИМЕЧАНИЕ. Женщины считаются способными к деторождению, если только они не стерильны хирургическим путем (перенесли гистерэктомию, двустороннюю перевязку маточных труб или двустороннюю овариэктомию) или не находятся в естественном постменопаузе не менее 12 месяцев подряд.
• Женщины детородного возраста и мужчины должны быть готовы воздерживаться от гетеросексуальных контактов или использовать 2 формы эффективных методов контрацепции с момента получения информированного согласия (женщины) или начала лечения (мужчины) до 5 месяцев (150 дней) после прекращения лечения. . Два метода контрацепции могут состоять из двух барьерных методов или барьерного метода плюс гормональный метод. Мужчины не должны сдавать сперму, а женщины не должны кормить грудью или хранить грудное молоко в течение периода, указанного выше.
• Способность субъекта понимать и соблюдать процедуры исследования на протяжении всего исследования, как это определено регистрирующим врачом или ответственным за протокол.

Критерий исключения:

• Предварительное лечение кабозантинибом.
• Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения по оценке исследователя. Примеры включают госпитализацию в связи с осложнениями инфекции, бактериемией или тяжелой пневмонией или любой активной инфекцией, которая может повлиять на безопасность пациента.
• Лечение терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 2 недель до начала исследуемого лечения. Пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие в исследовании.
• Активная инфекция, требующая системной терапии.
• Активный туберкулез.
• Предыдущая история трансплантации стволовых клеток или паренхиматозных органов.
• Лечение живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидаемая потребность в такой вакцине во время исследования или в течение 5 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
• Беременные или кормящие грудью (ПРИМЕЧАНИЕ: грудное молоко нельзя хранить для использования в будущем, пока мать проходит лечение в рамках исследования).
• Лечение любым исследуемым препаратом в течение 30 дней до регистрации.
• Известное дополнительное злокачественное новообразование, активное и/или прогрессирующее, требующее лечения; исключения включают базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи, рак шейки матки in situ, адекватно леченный рак стадии I или II, от которого пациент в настоящее время находится в полной ремиссии, или другой рак, от которого субъект не заболевает в течение по крайней мере пяти лет. Пациенты с локализованным раком предстательной железы, которые находятся под наблюдением программы активного наблюдения ИЛИ планируют пройти окончательное лечение, также имеют право на участие.
• Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе. ПРИМЕЧАНИЕ. Исключаются ранее выявленная аллергия или гиперчувствительность к компонентам исследуемых лекарственных форм или тяжелые инфузионные реакции на моноклональные антитела в анамнезе. Субъекты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией также исключаются.
• Известная гиперчувствительность или аллергия на биофармацевтические препараты, полученные из клеток яичников китайского хомячка, или на любой компонент препарата атезолизумаба или кабозантиниба.

• Предварительное лечение следующими препаратами запрещено, если не указано иное:

  • Предшествующее лечение агонистами CD137 или терапия блокады иммунных контрольных точек, включая терапевтические антитела против CTLA-4, анти-PD-1 и анти-PD-L1, или системная химиотерапия (допускается предварительная внутрипузырная индукционная иммунотерапия при неинвазивном заболевании).
  • Низкомолекулярный ингибитор киназы любого типа в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
  • Получение любого типа цитотоксической, биологической или другой системной противоопухолевой терапии в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• История идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), медикаментозного пневмонита, идиопатического пневмонита или признаков активного пневмонита при скрининговой визуализации органов грудной клетки.

• Серьезные сердечно-сосудистые заболевания, такие как:

  • Застойная сердечная недостаточность класса II или выше Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
  • Инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия или нестабильная аритмия в течение 3 месяцев после включения.
  • История инсульта или ТИА в течение 3 месяцев после регистрации.
  • Другие клинически значимые артериально-сосудистые заболевания в течение 6 месяцев после включения в исследование (например, аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства, или недавний тромбоз периферических артерий). Допускается наличие в анамнезе адекватно леченной венозной тромбоэмболии > 7 дней до C1D1 на стабильной дозе терапевтических антикоагулянтов.
  • Субъекты с известной ишемической болезнью сердца, застойной сердечной недостаточностью, не соответствующей вышеуказанным критериям, или фракцией выброса левого желудочка < 50% должны находиться на стабильном медицинском режиме, оптимизированном по мнению лечащего врача, при необходимости после консультации с кардиологом.
• Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур (один раз в месяц или чаще). Допускаются пациенты с постоянными катетерами (например, PleurX).
• Лептоменингеальная болезнь в анамнезе.
• Неконтролируемая боль, связанная с опухолью. Пациенты, нуждающиеся в обезболивающих препаратах, должны находиться на стабильном режиме на момент включения в исследование.
• Любое другое заболевание, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, которые противопоказывают использование исследуемого препарата, могут повлиять на интерпретацию результатов или могут подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения.

Критерии исключения, специфичные для атезолизумаба

• Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерфероны, интерлейкин [ИЛ]-2) в течение 6 недель или пяти периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что короче, до цикла 1, день 1.
• Лечение системными кортикостероидами или другими системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон, дексаметазон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и препараты против фактора некроза опухоли [анти-ФНО]) в течение 2 недель до цикла 1, день 1, или ожидаемая потребность в системных иммунодепрессантах во время исследования (могут быть включены субъекты, которые получали острые низкие дозы системных иммунодепрессантов (например, однократная доза дексаметазона от тошноты). Использование ингаляционных кортикостероидов, физиологическая заместительная терапия. дозы глюкокортикоидов (например, при надпочечниковой недостаточности) и минералокортикоидов (например, флудрокортизона при надпочечниковой недостаточности). Допускается также применение преднизолона 10 мг или эквивалентной дозы стероидов.

• Аутоиммунные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз с полиангиитом, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, васкулит или гломерулонефрит. Исключения включают:

  • Субъекты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, могут иметь право на участие в этом исследовании.
  • Болезнь Грейвса.
  • Субъекты с контролируемым сахарным диабетом I типа, получающие стабильную дозу инсулина, могут иметь право на участие в этом исследовании.
  • Субъекты с целиакией в анамнезе могут иметь право на участие, если их контролируют с помощью диеты.
  • Кожные заболевания (например, витилиго, псориаз или алопеция), не требующие системного лечения.
  • Ожидается, что состояния не повторятся при отсутствии внешнего триггера.

Кабозантиниб - специфические критерии исключения

• Субъект имеет неконтролируемое серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

  -- Сердечно-сосудистые расстройства:

  • Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как устойчивое артериальное давление (АД) > 140 мм рт. ст. систолическое или > 90 мм рт. ст. диастолическое, несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение.
  • Наличие в анамнезе дополнительных факторов риска пируэтной тахикардии (например, синдром удлиненного интервала QT)

• Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в том числе связанные с высоким риском перфорации или образования свищей:

  • У субъекта есть признаки прорастания опухоли в желудочно-кишечный тракт, активная язвенная болезнь, воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона), дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит, острый панкреатит, острая обструкция протока поджелудочной железы или общего желчного протока, или обструкция выходного отдела желудка.
  • Брюшной свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта, кишечная непроходимость или внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до первой дозы. ПРИМЕЧАНИЕ: Полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено перед первой дозой.
  • Признаки свободного воздуха в брюшной полости, не объясненные парацентезом или недавней хирургической операцией.
• Кровавая рвота или кровохарканье > 0,5 чайной ложки (2,5 мл) эритроцита или другое значительное кровотечение в анамнезе (например, легочное кровотечение) в течение 12 недель до первой дозы.
• Кавитационное поражение легких или известные проявления эндотрахеального или эндобронхиального заболевания.
• Поражения, вторгающиеся или окружающие любые крупные кровеносные сосуды.

• Другие клинически значимые расстройства, препятствующие безопасному участию в исследовании.

  • Серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости.
  • Некомпенсированный/симптоматический гипотиреоз.
  • Умеренная или тяжелая печеночная недостаточность (классы B или C по шкале Чайлд-Пью).
• Обширное хирургическое вмешательство (например, операция на желудочно-кишечном тракте) в течение 2 недель до C1D1. Полное заживление раны после крупной хирургии и после малой хирургии (например, простое иссечение, удаление зуба) должно произойти до начала лечения. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей операции не подходят.
• Для субъектов с известным QTcF > 500 мс скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF), > 500 мс на электрокардиограмму (ЭКГ) в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата. ПРИМЕЧАНИЕ: Если одна ЭКГ показывает QTcF с абсолютным значением > 500 мс, две дополнительные ЭКГ с интервалом приблизительно 3 минуты должны быть выполнены в течение 30 минут после исходной ЭКГ, и будет использоваться среднее значение этих трех последовательных результатов для QTcF. для определения приемлемости.
• Признаки геморрагического диатеза или выраженной коагулопатии (при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии).

• Сопутствующая антикоагулянтная терапия препаратами кумарина (например, варфарином), прямыми ингибиторами тромбина (например, дабигатраном), прямым ингибитором фактора Ха бетриксабаном или ингибиторами тромбоцитов (например, клопидогрелом). Разрешенными антикоагулянтами являются:

  • Разрешены низкие дозы аспирина для кардиозащиты (в соответствии с применимыми местными рекомендациями).
  • Разрешены низкие дозы низкомолекулярных гепаринов (НМГ). Допускается профилактическое применение антикоагулянтов.
  • Терапевтические дозы НМГ или антикоагулянты с прямыми ингибиторами фактора Ха ривароксабаном, эдоксабаном или апиксабаном у субъектов без известных метастазов в головной мозг, которые получают стабильную дозу антикоагулянта в течение по крайней мере 1 недели до первой дозы исследуемого лечения без клинически значимых геморрагических осложнений от режим антикоагуляции или опухоль.
• Неконтролируемая макрогематурия, связанная со сгустками по усмотрению исследователя.
• Неспособность глотать таблетки