Studie av CAbozantinib i kombination med AtezolizumaB för muskelinvasiv blåscancer (ABATE)

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informerat samtycke och HIPAA-tillstånd för frigivning av personlig hälsoinformation före registrering. OBS: HIPAA-auktorisering kan inkluderas i det informerade samtycket eller erhållas separat.
• Ålder ≥18 år vid tidpunkten för samtycke.
• ECOG-prestandastatus på ≤ 2 inom 28 dagar före registrering.
• Histologiskt eller cytologiskt bekräftat muskelinvasivt urotelialt karcinom i urinblåsan. Uroteliala karcinom som invaderar prostatastroma utan histologisk muskelinvasion är tillåtet.
• Arkivvävnad krävs, om tillgänglig. Vävnaden ska identifieras vid screening och skickas efter registrering, före cykel 3 dag 1. Om arkivvävnad inte är tillgänglig krävs inte en upprepad biopsi, och försökspersonen kan fortfarande vara berättigad. Arkivvävnad ska ha erhållits inom 60 dagar före registrering.
• Uroteliala karcinom bör vara den dominerande komponenten (≥ 50%). OBS: All neuroendokrin differentiering är inte tillåten.
• Kliniskt stadium T2-T4aN0/xM0 sjukdom.
• Inga kliniska eller radiografiska bevis för lokalt avancerad eller metastaserande sjukdom.
• Medicinskt lämplig kandidat för radikal cystektomi enligt bedömning av kirurg.

• Patienter måste ha en kontraindikation mot cisplatin eller avböja cisplatinbaserad neoadjuvant kemoterapi. Absolut eller relativ kontraindikation för cisplatin, definierad som en eller flera av följande inom 28 dagar före registrering (Grad per CTCAE v5):

  • Kreatininclearance < 60 ml/min (Cockcroft-Gaults formel kommer att användas för att beräkna kreatininclearance)
  • Grad ≥ 2 hörselnedsättning
  • Grad ≥ 2 neuropati
• Ingen strålbehandling < 4 veckor efter registrering. OBS: tidigare strålbehandling av urinblåsan är inte tillåten.
• Återhämtning till baslinje eller ≤ Grad 1 CTCAE v5 från toxicitet relaterade till någon tidigare behandling.
• Måste ha en förväntad livslängd på minst 12 veckor vid registrering.

• Demonstrera adekvat organfunktion enligt definitionen i tabellen nedan. Alla screeninglabb ska erhållas inom 28 dagar före registrering. Se protokoll för mer information.

  • Antal vita blodkroppar ≥ 2500/mm3 (≥2,5 GI/L)
  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥1,5 GI/L) utan G-CSF
  • Trombocytantal (Plt) ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 GI/L) utan transfusion
  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL (kan transfunderas)
  • Beräknat kreatininclearance ≥ 30 ml/min per Cockcroft-Gault formel
  • Urinprotein/kreatininförhållande (UPCR) ≤ 2 mg/mg om ingen hematuri och ≤ 3,5 mg/mg om hematuri noteras
  • Kalcium eller joniserat kalcium; Kalcium <12 mg/dL eller korrigerat serumkalcium < ULN eller joniserat kalcium <1,5 mmol/L
  • Bilirubin ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN); om dokumenterat Gilberts syndrom måste bilirubin vara ≤ 3 x ULN
  • Albumin ≥ 2,8 g/dl.
  • Aspartataminotransferas (ASAT) ≤ 2,5 × ULN
  • Alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 × ULN
  • Alkaliskt fosfatas ≤ 2,5 x ULN
  • International Normalized Ratio (INR) eller protrombintid (PT); Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,3 × ULN (Gäller endast för patienter som inte får terapeutisk antikoagulering; patienter som får terapeutisk antikoagulering bör ha en stabil dos)
• Ingen strålbehandling < 4 veckor efter registrering. OBS: tidigare strålbehandling av urinblåsan är inte tillåten.
• Återhämtning till baslinje eller ≤ Grad 1 CTCAE v5 från toxicitet relaterade till någon tidigare behandling.
• Måste ha en förväntad livslängd på minst 12 veckor vid registrering.
• Negativt HIV-test vid screening; OBS: patienter med ett positivt HIV-test vid screening är kvalificerade förutsatt att de är stabila på antiretroviral terapi, har ett CD4-tal ≥200/µL och har en odetekterbar virusmängd.
• Negativt test av totalt hepatit B-kärnantikropp (HBcAb) vid screening, eller positivt totalt HBcAb-test följt av ett negativt hepatit B-virus (HBV) DNA-test vid screening. HBV DNA-testet kommer endast att utföras för patienter som har ett positivt totalt HBcAb-test.
• Negativt test av totalt hepatit C-kärnantikropp (HCcAb) vid screening, eller positivt totalt HCcAb-test följt av ett negativt hepatit C-virus (HCV) DNA-test vid screening. HCV DNA-testet kommer endast att utföras för patienter som har ett positivt totalt HCcAb-test.
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 30 dagar före registrering. OBS: Kvinnor anses vara fertila såvida de inte är kirurgiskt sterila (har genomgått en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller om de är naturligt postmenopausala i minst 12 månader i följd
• Kvinnor i fertil ålder och män måste vara villiga att avstå från heterosexuellt samlag eller att använda två former av effektiva preventivmedel från tidpunkten för informerat samtycke (kvinnor) eller påbörjande av behandling (män) till 5 månader (150 dagar) efter att behandlingen avslutats. . De två preventivmetoderna kan bestå av två barriärmetoder, eller en barriärmetod plus en hormonell metod. Män bör inte donera spermier och kvinnor bör inte amma eller lagra bröstmjölk under den tidsram som beskrivs ovan.
• Enligt bestämt av den inskrivande läkaren eller protokolldesignerns förmåga att förstå och följa studieprocedurer under hela studiens längd.

Exklusions kriterier:

• Tidigare behandling med cabozantinib.
• Allvarlig infektion inom 4 veckor före påbörjad studiebehandling enligt utredarens bedömning. Exempel inkluderar sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation, eller någon aktiv infektion som kan påverka patientsäkerheten.
• Behandling med terapeutiska orala eller IV-antibiotika inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas. Patienter som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förhindra en urinvägsinfektion eller kronisk obstruktiv lungsjukdomsexacerbation) är berättigade till studien.
• Aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
• Aktiv tuberkulos.
• Tidigare stamcells- eller solida organtransplantationer.
• Behandling med ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före påbörjad studiebehandling, eller förväntan om behov av ett sådant vaccin under studien eller inom 5 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.
• Gravid eller ammande (OBS: bröstmjölk kan inte förvaras för framtida bruk medan mamman behandlas i studien).
• Behandling med valfritt prövningsläkemedel inom 30 dagar före registrering.
• Känd ytterligare malignitet som är aktiv och/eller progressiv som kräver behandling; undantag inkluderar basalcells- eller skivepitelcancer hudcancer, in situ livmoderhalscancer, adekvat behandlad cancer i stadium I eller II från vilken patienten för närvarande är i fullständig remission, eller annan cancer för vilken patienten har varit sjukdomsfri i minst fem år. Patienter med lokaliserad prostatacancer som antingen följs av ett aktivt övervakningsprogram ELLER planerar att genomgå definitiv behandling är också berättigade.
• Anamnes med allvarliga allergiska, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner. OBS: Tidigare identifierad allergi eller överkänslighet mot komponenter i studiebehandlingsformuleringarna eller historia av allvarliga infusionsrelaterade reaktioner på monoklonala antikroppar är uteslutna. Patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, Lapp-laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption är också uteslutna.
• Känd överkänslighet eller allergi mot bioläkemedel som produceras i äggstocksceller från kinesisk hamster eller någon komponent i formuleringen atezolizumab eller cabozantinib.

• Förhandsbehandling med följande är förbjuden om inte annat anges:

  • Tidigare behandling med CD137-agonister eller immunkontrollpunktsblockadbehandlingar, inklusive anti-CTLA-4, anti-PD-1 och anti-PD-L1 terapeutiska antikroppar eller systemisk kemoterapi (tidigare intravesikal induktionsimmunterapi för icke-muskelinvasiv sjukdom är tillåten).
  • Alla typer av småmolekylära kinashämmare inom 2 veckor före första dos av studiebehandling.
  • Mottagande av någon typ av cytotoxisk, biologisk eller annan systemisk anticancerterapi inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen.
• Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit, idiopatisk pneumonit eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av bröstkorg.

• Betydande hjärt-kärlsjukdom, såsom:

  • New York Heart Association Kongestiv hjärtsvikt klass II eller högre.
  • Hjärtinfarkt, instabil angina eller instabila arytmier inom 3 månader efter inskrivning.
  • Historik av stroke eller TIA inom 3 månader efter inskrivningen.
  • Annan kliniskt signifikant arteriell kärlsjukdom inom 6 månader efter inskrivningen (t.ex. aortaaneurysm som kräver kirurgisk reparation eller nyligen genomförd perifer arteriell trombos). Tidigare anamnes på adekvat behandlad venös tromboembolism > 7 dagar före C1D1 på stabil dos av terapeutisk antikoagulering är tillåten.
  • Försökspersoner med känd kranskärlssjukdom, kongestiv hjärtsvikt som inte uppfyller ovanstående kriterier eller vänsterkammars ejektionsfraktion < 50 % måste ha en stabil medicinsk regim som är optimerad enligt den behandlande läkarens uppfattning, i samråd med en kardiolog om så är lämpligt.
• Okontrollerad pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites som kräver återkommande dräneringsprocedurer (en gång i månaden eller oftare). Patienter med innestående katetrar (t.ex. PleurX) är tillåtna.
• Historik av leptomeningeal sjukdom.
• Okontrollerad tumörrelaterad smärta. Patienter som behöver smärtstillande medicin måste ha en stabil behandlingsregimen när studien påbörjas.
• Alla andra sjukdomar, metabolisk dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som kontraindikerar användningen av ett prövningsläkemedel kan påverka tolkningen av resultaten eller kan göra att patienten löper hög risk för behandlingskomplikationer.

Atezolizumab-specifika uteslutningskriterier

• Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive men inte begränsat till IFN, interleukin [IL]-2) inom 6 veckor eller fem halveringstider av läkemedlet, beroende på vilket som är kortast, före cykel 1 dag 1.
• Behandling med systemiska kortikosteroider eller andra systemiska immunsuppressiva läkemedel (inklusive men inte begränsat till prednison, dexametason, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och medel mot tumörnekrosfaktor [anti-TNF]) inom 1 veckor före dag 1, 2 veckor före cykeln. eller förväntat behov av systemiska immunsuppressiva läkemedel under prövningen (försökspersoner som har fått akuta, låga, systemiska immunsuppressiva läkemedel (t.ex. en engångsdos av dexametason mot illamående) kan inkluderas). Användning av inhalerade kortikosteroider, fysiologisk ersättning doser av glukokortikoider (d.v.s. för binjurebarksvikt) och mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison för binjurebarksvikt) är tillåtna. Användning av prednison 10 mg eller motsvarande dos steroider är också tillåten.

• Historik av autoimmun sjukdom, inklusive men inte begränsat till myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, granulomatos med polyangiit, Sjögrens syndrom, Guillains syndrom multipel skleros, vaskulit eller glomerulonefrit. Undantag inkluderar:

  • Försökspersoner med en historia av autoimmunrelaterad hypotyreos på en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon kan vara berättigade till denna studie.
  • Graves sjukdom.
  • Försökspersoner med kontrollerad typ I-diabetes mellitus på en stabil insulindos kan vara berättigade till denna studie.
  • Försökspersoner med en historia av celiaki kan vara berättigade om de kontrolleras med diet.
  • Hudsjukdomar (t.ex. vitiligo, psoriasis eller alopeci) som inte kräver systemisk behandling.
  • Tillstånd förväntas inte återkomma i frånvaro av en extern trigger.

Cabozantinib - Specifika uteslutningskriterier

• Försökspersonen har okontrollerad, betydande interkurrent eller nyligen inträffad sjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd:

  - Kardiovaskulära sjukdomar:

  • Okontrollerad hypertoni definieras som ihållande blodtryck (BP) > 140 mm Hg systoliskt eller > 90 mm Hg diastoliskt trots optimal antihypertensiv behandling.
  • Historik med ytterligare riskfaktorer för torsades de pointes (t.ex. långt QT-syndrom)

• Gastrointestinala (GI) störningar inklusive de som är associerade med hög risk för perforering eller fistelbildning:

  • Försökspersonen har bevis för tumör som invaderar mag-tarmkanalen, aktiv magsårsjukdom, inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom), divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation, akut pankreatit, akut obstruktion av pankreasgången eller vanlig gallgång, eller obstruktion av gastriskt utlopp.
  • Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal abscess inom 6 månader före första dosen. OBS: Fullständig läkning av en intraabdominal abscess måste bekräftas före första dosen.
  • Bevis på fri luft i buken som inte förklaras av paracentes eller nyligen kirurgiskt ingrepp.
• Hematemes, eller hemoptys av > 0,5 tesked (2,5 ml) rött blod, eller annan historia av betydande blödning (t.ex. lungblödning) inom 12 veckor före första dosen.
• Kaviterande lungskador eller känd manifestation av endotrakeal eller endobronkial sjukdom.
• Lesioner som invaderar eller omsluter några större blodkärl.

• Andra kliniskt signifikanta störningar som skulle utesluta säkert studiedeltagande.

  • Allvarligt icke-läkande sår/sår/benfraktur.
  • Okompenserad/symptomatisk hypotyreos.
  • Måttligt till gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B eller C).
• Stor operation (t.ex. GI-operation) inom 2 veckor före C1D1. Fullständig sårläkning från större operationer och från mindre operationer (t.ex. enkel excision, tandutdragning) måste ha skett före behandlingen. Försökspersoner med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare operation är inte berättigade
• För försökspersoner med känt QTcF på > 500 ms, korrigerat QT-intervall beräknat med Fridericia-formeln (QTcF) > 500 ms per elektrokardiogram (EKG) inom 14 dagar före första dos av studiebehandlingen. OBS: Om ett enstaka EKG visar en QTcF med ett absolutvärde > 500 ms, måste ytterligare två EKG:n med cirka 3 minuters intervall utföras inom 30 minuter efter det initiala EKG:t, och medelvärdet av dessa tre på varandra följande resultat för QTcF kommer att användas för att fastställa behörighet.
• Bevis på blödande diates eller signifikant koagulopati (i avsaknad av terapeutisk antikoagulering).

• Samtidig antikoagulering med kumarinmedel (t.ex. warfarin), direkta trombinhämmare (t.ex. dabigatran), direkt faktor Xa-hämmare betrixaban eller trombocythämmare (t.ex. klopidogrel). Tillåtna antikoagulantia är följande:

  • Lågdos aspirin för hjärtskydd (enligt lokala tillämpliga riktlinjer) är tillåtet.
  • Lågdos hepariner med låg molekylvikt (LMWH) är tillåtna. Profylaktisk användning av antikoagulantia är tillåten.
  • Terapeutiska doser av LMWH eller antikoagulering med direkta faktor Xa-hämmare rivaroxaban, edoxaban eller apixaban hos försökspersoner utan kända hjärnmetastaser som är på en stabil dos av antikoagulantia i minst 1 vecka före första dos av studiebehandling utan kliniskt signifikanta hemorragiska komplikationer från antikoagulationsregimen eller tumören.
• Okontrollerad grov hematuri associerad med blodproppar enligt utredarens bedömning.
• Oförmåga att svälja piller