Tutkimus CAbotsantinibistä yhdistelmänä atetsolitsumaB:n kanssa lihasinvasiiviseen virtsarakon syöpää varten (ABATE)

Sisällyttämiskriteerit:

• Kirjallinen tietoinen suostumus ja HIPAA:n valtuutus henkilökohtaisten terveystietojen luovuttamiseen ennen rekisteröintiä. HUOMAA: HIPAA-valtuutus voidaan sisällyttää tietoon annettuun suostumukseen tai hankkia erikseen.
• Ikä ≥ 18 vuotta suostumushetkellä.
• ECOG-suorituskykytila ​​≤ 2 28 päivän sisällä ennen rekisteröintiä.
• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu virtsarakon lihas-invasiivinen uroteelikarsinooma. Eturauhasen stroomaan tunkeutuva uroteelikarsinooma ilman histologista lihasinvaasiota on sallittu.
• Arkistopaperia tarvitaan, jos saatavilla. Kudos tulee tunnistaa seulonnassa ja lähettää rekisteröinnin jälkeen ennen syklin 3 päivää 1. Jos arkistokudosta ei ole saatavilla, toista biopsiaa ei tarvita, ja koehenkilö voi silti olla kelvollinen. Arkistokudokset olisi pitänyt hankkia 60 päivän kuluessa ennen rekisteröintiä.
• Uroteelisyövän tulisi olla hallitseva komponentti (≥ 50 %). HUOMAA: Mikään neuroendokriininen erilaistuminen ei ole sallittua.
• Kliininen vaihe T2-T4aN0/xM0.
• Ei kliinisiä tai radiografisia todisteita paikallisesti edenneestä tai metastaattisesta taudista.
• Lääketieteellisesti sopiva ehdokas radikaaliin kystectomiaan kirurgin arvioimana.

• Potilailla on oltava vasta-aihe sisplatiinille tai sisplatiinipohjaisesta neoadjuvanttikemoterapiasta tulee kieltäytyä. Absoluuttinen tai suhteellinen vasta-aihe sisplatiinille, joka määritellään yhdeksi tai useammaksi seuraavista 28 päivän sisällä ennen rekisteröintiä (luokitus CTCAE v5:n mukaan):

  • Kreatiniinipuhdistuma < 60 ml/min (Cockcroft-Gault-kaavaa käytetään kreatiniinipuhdistuman laskemiseen)
  • Asteen ≥ 2 kuulonalenema
  • Asteen ≥ 2 neuropatia
• Ei sädehoitoa alle 4 viikkoa ilmoittautumisesta. HUOMAA: virtsarakon aikaisempi sädehoito ei ole sallittua.
• Toipuminen lähtötasoon tai ≤ asteen 1 CTCAE v5 myrkyllisistä vaikutuksista, jotka liittyvät aikaisempaan hoitoon.
• Elinajanodote on oltava vähintään 12 viikkoa ilmoittautumisen yhteydessä.

• Osoita riittävä elimen toiminta alla olevan taulukon mukaisesti. Kaikki seulontalaboratoriot on hankittava 28 päivän sisällä ennen ilmoittautumista. Katso lisätietoja protokollasta.

  • Valkosolujen määrä ≥ 2500/mm3 (≥2,5 GI/l)
  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥1,5 GI/L) ilman G-CSF:ää
  • Verihiutalemäärä (Plt) ≥ 100 000/mm3 (≥100 GI/L) ilman verensiirtoa
  • Hemoglobiini (Hgb) ≥ 9 g/dl (voidaan siirtää)
  • Laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min Cockcroft-Gault-kaavaa kohti
  • Virtsan proteiini/kreatiniinisuhde (UPCR) ≤ 2 mg/mg, jos hematuriaa ei ole, ja ≤ 3,5 mg/mg, jos hematuriaa havaitaan
  • Kalsium tai ionisoitu kalsium; Kalsium <12 mg/dl tai korjattu seerumin kalsium < ULN tai ionisoitu kalsium <1,5 mmol/l
  • Bilirubiini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN); jos dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä, bilirubiinin on oltava ≤ 3 x ULN
  • Albumiini ≥ 2,8 g/dl.
  • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 × ULN
  • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN
  • Alkalinen fosfataasi ≤ 2,5 x ULN
  • kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT); Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,3 × ULN (koskee vain koehenkilöitä, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota; terapeuttista antikoagulaatiohoitoa saavien potilaiden tulee olla vakaalla annoksella)
• Ei sädehoitoa alle 4 viikkoa ilmoittautumisesta. HUOMAA: virtsarakon aikaisempi sädehoito ei ole sallittua.
• Toipuminen lähtötasoon tai ≤ asteen 1 CTCAE v5 myrkyllisistä vaikutuksista, jotka liittyvät aikaisempaan hoitoon.
• Elinajanodote on oltava vähintään 12 viikkoa ilmoittautumisen yhteydessä.
• Negatiivinen HIV-testi seulonnassa; HUOMAUTUS: Potilaat, joilla on positiivinen HIV-testi seulonnassa, ovat kelvollisia, jos he ovat stabiileja antiretroviraalisessa hoidossa, heidän CD4-määränsä on ≥200/µL ja heillä ei ole havaittavissa olevaa viruskuormaa.
• Negatiivinen kokonaishepatiitti B -ydinvasta-ainetesti (HBcAb) seulonnassa tai positiivinen kokonais-HBcAb-testi, jota seuraa negatiivinen hepatiitti B -viruksen (HBV) DNA-testi seulonnassa. HBV DNA -testi tehdään vain potilaille, joiden kokonais-HBcAb-testi on positiivinen.
• Negatiivinen C-hepatiitti-ydinvasta-ainetesti (HCcAb) seulonnassa tai positiivinen kokonais-HCcAb-testi, jota seuraa negatiivinen hepatiitti C -viruksen (HCV) DNA-testi seulonnassa. HCV DNA -testi tehdään vain potilaille, joiden kokonaisHCcAb-testi on positiivinen.
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 30 päivän kuluessa ennen ilmoittautumista. HUOMAA: Naisten katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, elleivät he ole kirurgisesti steriilejä (joille on tehty kohdunpoisto, molemminpuolinen munanjohdinsidonta tai molemminpuolinen munanpoisto) tai jos he ovat luonnollisesti postmenopausaalisilla vähintään 12 peräkkäisen kuukauden ajan.
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on oltava valmiita pidättymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä tai käyttämään kahta tehokasta ehkäisymenetelmää tietoisesta suostumuksesta (naiset) tai hoidon aloittamisesta (miehet) 5 kuukauden (150 päivän) ajan hoidon lopettamisen jälkeen. . Nämä kaksi ehkäisymenetelmää voivat koostua kahdesta estemenetelmästä tai estemenetelmästä ja hormonaalisesta menetelmästä. Miehet eivät saa luovuttaa siittiöitä, eivätkä naiset saa imettää tai säilyttää rintamaitoa yllä kuvatun ajan.
• Ilmoittautuneen lääkärin tai tutkimussuunnitelman haltijan määrittämänä tutkittavan kyky ymmärtää ja noudattaa tutkimusmenettelyjä koko tutkimuksen ajan.

Poissulkemiskriteerit:

• Aiempi hoito kabosantinibillä.
• Vaikea infektio 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tutkijan arvioinnin mukaan. Esimerkkejä ovat sairaalahoito infektion, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen tai minkä tahansa aktiivisen infektion vuoksi, joka voi vaikuttaa potilaan turvallisuuteen.
• Hoito terapeuttisilla oraalisilla tai suonensisäisillä antibiooteilla 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista. Potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatietulehduksen tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden pahenemisen estämiseksi), ovat kelvollisia tutkimukseen.
• Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
• Aktiivinen tuberkuloosi.
• Aiempi kantasolu- tai kiinteä elinsiirto.
• Hoito elävällä, heikennetyllä rokotteella 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai tällaisen rokotteen tarpeen ennakointi tutkimuksen aikana tai 5 kuukauden sisällä viimeisestä tutkimuslääkeannoksesta.
• Raskaana oleva tai imettävä (HUOM: rintamaitoa ei voida säilyttää tulevaa käyttöä varten, kun äitiä hoidetaan tutkimuksen aikana).
• Hoito millä tahansa tutkimuslääkkeellä 30 päivän sisällä ennen rekisteröintiä.
• Tunnettu muu maligniteetti, joka on aktiivinen ja/tai etenevä ja vaatii hoitoa; poikkeuksia ovat tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä, in situ kohdunkaulan syöpä, asianmukaisesti hoidettu vaiheen I tai II syöpä, josta potilas on tällä hetkellä täydellisessä remissiossa, tai muu syöpä, josta potilas on ollut taudista vapaa vähintään viisi vuotta. Potilaat, joilla on paikallinen eturauhassyöpä ja joita joko seurataan aktiivisessa seurantaohjelmassa TAI jotka suunnittelevat lopullista hoitoa, ovat myös tukikelpoisia.
• Aiemmin vaikeita allergisia, anafylaktisia tai muita yliherkkyysreaktioita kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille. HUOMAUTUS: Aiemmin tunnistettu allergia tai yliherkkyys tutkimushoitovalmisteiden komponenteille tai aiemmat vakavat infuusioon liittyvät reaktiot monoklonaalisille vasta-aineille eivät sisälly tähän. Potilaat, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, Lapp-laktaasin puutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, eivät myöskään kuulu tähän.
• Tunnettu yliherkkyys tai allergia kiinanhamsterin munasarjasoluissa tuotetuille biofarmaseuttisille aineille tai jollekin atetsolitsumabi- tai kabotsantinibivalmisteen komponentille.

• Aiempi hoito seuraavilla aineilla on kielletty, ellei toisin mainita:

  • Aiempi hoito CD137-agonisteilla tai immuunitarkistuspisteen salpaushoidoilla, mukaan lukien terapeuttiset anti-CTLA-4-, anti-PD-1- ja anti-PD-L1-vasta-aineet tai systeeminen kemoterapia (aiempi intravesikaalinen induktioimmunoterapia ei-lihasinvasiiviseen sairauteen on sallittu).
  • Minkä tahansa tyyppinen pienimolekyylinen kinaasi-inhibiittori 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
  • Kaikentyyppisen sytotoksisen, biologisen tai muun systeemisen syövän vastaisen hoidon vastaanottaminen 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoituva keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus, idiopaattinen keuhkotulehdus tai näyttö aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän kuvantamisen seulonnassa.

• Merkittävät sydän- ja verisuonisairaudet, kuten:

  • New York Heart Associationin kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, luokka II tai suurempi.
  • Sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris tai epävakaat rytmihäiriöt 3 kuukauden sisällä ilmoittautumisesta.
  • Aiemmin aivohalvaus tai TIA 3 kuukauden sisällä ilmoittautumisesta.
  • Muu kliinisesti merkittävä valtimoverisuonisairaus 6 kuukauden sisällä ilmoittautumisesta (esim. aortan aneurysma, joka vaatii kirurgista korjausta tai äskettäinen ääreisvaltimotromboosi). Aiempi asianmukaisesti hoidettu laskimotromboembolia > 7 päivää ennen C1D1:tä, joka on saanut vakaan annoksen terapeuttista antikoagulanttia, on sallittu.
  • Potilaiden, joilla on tunnettu sepelvaltimotauti, sydämen vajaatoiminta, joka ei täytä yllä olevia kriteerejä, tai vasemman kammion ejektiofraktio < 50 %, on oltava vakaalla lääketieteellisellä hoito-ohjelmalla, joka on optimoitu hoitavan lääkärin näkemyksen mukaan, tarvittaessa kardiologin kanssa neuvotellen.
• Hallitsematon keuhkopussin effuusio, perikardiaalinen effuusio tai askites, jotka vaativat toistuvia tyhjennystoimenpiteitä (kerran kuukaudessa tai useammin). Potilaat, joilla on kestokatetri (esim. PleurX), ovat sallittuja.
• Leptomeningeaalisen sairauden historia.
• Hallitsematon kasvaimeen liittyvä kipu. Potilaiden, jotka tarvitsevat kipulääkkeitä, on oltava vakaassa hoito-ohjelmassa tutkimukseen saapuessaan.
• Mikä tahansa muu sairaus, aineenvaihduntahäiriö, fyysisen tutkimuksen löydös tai kliinisen laboratorion löydös, joka on vasta-aiheinen tutkimuslääkkeen käyttämiselle, voi vaikuttaa tulosten tulkintaan tai saattaa potilaan suuren riskin saada hoidon komplikaatioita.

Atetsolitsumabikohtaiset poissulkemiskriteerit

• Hoito systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen IFN:t, interleukiini [IL]-2) 6 viikon tai viiden lääkkeen puoliintumisajan kuluessa, sen mukaan, kumpi on lyhyempi, ennen syklin 1 päivää 1.
• Hoito systeemisillä kortikosteroideilla tai muilla systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta prednisoni, deksametasoni, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja kasvainnekroositekijä [anti-TNF] -aineet) 2 viikon sisällä ennen sykliä 1, 1. päivää tai odotettu tarve saada systeemisiä immunosuppressiivisia lääkkeitä tutkimuksen aikana (Koehenkilöt, jotka ovat saaneet akuutteja, pieniannoksisia, systeemisiä immunosuppressiivisia lääkkeitä (esim. kerta-annos deksametasonia pahoinvointiin), voidaan ottaa mukaan. Inhaloitavien kortikosteroidien käyttö, fysiologinen korvaus glukokortikoidien (eli lisämunuaisten vajaatoiminnan hoitoon) ja mineralokortikoidien (esim. fludrokortisoni lisämunuaisten vajaatoimintaan) annoksia sallitaan. Myös 10 mg:n prednisonin tai vastaavan annoksen steroideja käyttö on sallittua.

• Aiempi autoimmuunisairaus, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidioireyhtymään liittyvä verisuonitukos, granulomatoosi polyangiittiin, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä, multippeliskleroosi, vaskuliitti tai glomerulonefriitti. Poikkeuksia ovat:

  • Koehenkilöt, joilla on ollut autoimmuuniperäinen kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka ovat saaneet vakaan annoksen kilpirauhasen korvaushormonia, voivat olla kelvollisia tähän tutkimukseen.
  • Gravesin tauti.
  • Koehenkilöt, joilla on hallinnassa oleva tyypin I diabetes, jotka saavat stabiilia insuliiniannoksia, voivat olla kelvollisia tähän tutkimukseen.
  • Potilaat, joilla on aiemmin ollut keliakia, voivat olla kelvollisia, jos niitä pidetään hallinnassa ruokavaliolla.
  • Ihosairaudet (esim. vitiligo, psoriasis tai hiustenlähtö), jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa.
  • Tilanteet, joiden ei odoteta toistuvan, jos ulkoista laukaisua ei ole.

Kabosantinibi - Erityiset poissulkemiskriteerit

• Potilaalla on hallitsematon, merkittävä väliaikainen tai äskettäinen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat sairaudet:

  --Sydän- ja verisuonihäiriöt:

  • Hallitsematon hypertensio määritellään jatkuvaksi verenpaineeksi (BP) > 140 mm Hg systolinen tai > 90 mm Hg diastolinen optimaalisesta verenpainehoidosta huolimatta.
  • Muiden torsades de pointes -riskitekijöiden historia (esim. pitkän QT-oireyhtymä)

• Ruoansulatuskanavan (GI) häiriöt, mukaan lukien ne, joihin liittyy suuri perforaatio- tai fistelimuodostuksen riski:

  • Potilaalla on todisteita ruoansulatuskanavaan tunkeutuvasta kasvaimesta, aktiivisesta mahahaavasairaudesta, tulehduksellisesta suolistosairaudesta (esim. Crohnin tauti), divertikuliittista, kolekystiitistä, oireellisesta kolangiitista tai umpilisäkkeestä, akuutista haimatulehduksesta, akuutista haimatiehyen tai yhteisen sappitiehyen tukkeutumisesta tai mahalaukun ulostulon tukos.
  • Vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio, suolen tukos tai vatsansisäinen paise 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta. HUOMAA: Vatsansisäisen paiseen täydellinen paraneminen on varmistettava ennen ensimmäistä annosta.
  • Todisteet vatsan vapaasta ilmasta, jota ei ole selitetty paracenteesilla tai äskettäisellä kirurgisella toimenpiteellä.
• Hematemesis tai hemoptysis > 0,5 tl (2,5 ml) punaista verta tai muu merkittävä verenvuoto (esim. keuhkoverenvuoto) 12 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta.
• Kavitoiva keuhkovaurio(t) tai tunnettu endotrakeaalinen tai endobronkiaalinen sairaus.
• Vauriot, jotka tunkeutuvat suuriin verisuoniin tai peittävät niitä.

• Muut kliinisesti merkittävät häiriöt, jotka estävät turvallisen osallistumisen tutkimukseen.

  • Vakava ei-parantuva haava/haava/luunmurtuma.
  • Kompensoimaton/oireinen kilpirauhasen vajaatoiminta.
  • Keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh B tai C).
• Suuri leikkaus (esim. GI-leikkaus) 2 viikon sisällä ennen C1D1:tä. Suuren leikkauksen ja pienemmän leikkauksen (esim. yksinkertainen leikkaus, hampaan poisto) haava on parantunut täydellisesti ennen hoitoa. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta leikkauksesta, eivät ole kelvollisia
• Koehenkilöille, joiden tunnettu QTcF on > 500 ms, Friderician kaavan mukaan laskettu korjattu QT-aika (QTcF) > 500 ms EKG:tä kohti 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. HUOMAUTUS: Jos yksittäinen EKG osoittaa QTcF:n, jonka absoluuttinen arvo on > 500 ms, kaksi uutta EKG:tä noin 3 minuutin välein on suoritettava 30 minuutin sisällä ensimmäisen EKG:n jälkeen, ja näiden kolmen peräkkäisen QTcF-tuloksen keskiarvoa käytetään. kelpoisuuden määrittämiseksi.
• Todisteet verenvuotodiateesista tai merkittävästä koagulopatiasta (jos ei ole terapeuttista antikoagulaatiota).

• Samanaikainen antikoagulaatio kumariinilääkkeiden (esim. varfariini), suorien trombiinin estäjien (esim. dabigatraani), Xa-tekijän suoran estäjän betrixabaanin tai verihiutaleiden estäjien (esim. klopidogreeli) kanssa. Sallitut antikoagulantit ovat seuraavat:

  • Pieni annos aspiriinia sydämen suojaamiseksi (paikallisten sovellettavien ohjeiden mukaan) on sallittu.
  • Pienet molekyylipainoiset hepariinit (LMWH) ovat sallittuja. Antikoagulanttien profylaktinen käyttö on sallittua.
  • LMWH:n terapeuttiset annokset tai antikoagulaatio suorilla tekijä Xa:n estäjillä rivaroksabaanilla, edoksabaanilla tai apiksabaanilla potilailla, joilla ei ole tunnettuja aivoetastaasseja ja jotka ovat saaneet vakaata antikoagulanttiannosta vähintään 1 viikon ajan ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ilman kliinisesti merkittäviä verenvuotokomplikaatioita. antikoagulaatiohoito tai kasvain.
• Hallitsematon karkea hematuria, joka liittyy hyytymiin tutkijan harkinnan mukaan.
• Kyvyttömyys niellä pillereitä