Estudio de CAbozantinib en combinación con AtezolizumaB para el cáncer de vejiga con invasión muscular (ABATE)

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito y autorización HIPAA para la divulgación de información de salud personal antes del registro. NOTA: La autorización de HIPAA puede incluirse en el consentimiento informado u obtenerse por separado.
• Edad ≥18 años en el momento del consentimiento.
• Estado funcional ECOG de ≤ 2 dentro de los 28 días anteriores al registro.
• Carcinoma urotelial de vejiga con invasión muscular confirmado histológica o citológicamente. Se permite el carcinoma urotelial que invade el estroma prostático sin invasión muscular histológica.
• Se requiere tejido de archivo, si está disponible. El tejido debe identificarse en la selección y enviarse después del registro, antes del Día 1 del Ciclo 3. Si el tejido de archivo no está disponible, no se requiere repetir la biopsia y el sujeto aún puede ser elegible. El tejido de archivo debe haberse obtenido dentro de los 60 días anteriores al registro.
• El carcinoma urotelial debe ser el componente predominante (≥ 50%). NOTA: No se permite ninguna diferenciación neuroendocrina.
• Enfermedad en estadio clínico T2-T4aN0/xM0.
• Sin evidencia clínica o radiográfica de enfermedad metastásica o localmente avanzada.
• Candidato médicamente apropiado para cistectomía radical según la evaluación del cirujano.

• Los pacientes deben tener una contraindicación para el cisplatino o rechazar la quimioterapia neoadyuvante basada en cisplatino. Contraindicación absoluta o relativa al cisplatino, definida como uno o más de los siguientes dentro de los 28 días anteriores al registro (Clasificación según CTCAE v5):

  • Depuración de creatinina < 60 ml/min (se utilizará la fórmula de Cockcroft-Gault para calcular la depuración de creatinina)
  • Pérdida auditiva de grado ≥ 2
  • Neuropatía grado ≥ 2
• Sin radioterapia < 4 semanas de registro. NOTA: no se permite la radioterapia previa a la vejiga.
• Recuperación a la línea base o ≤ Grado 1 CTCAE v5 de toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento previo.
• Debe tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas en el momento del registro.

• Demostrar una función adecuada de los órganos como se define en la siguiente tabla. Todos los laboratorios de detección deben obtenerse dentro de los 28 días anteriores al registro. Ver protocolo para más detalles.

  • Recuento de glóbulos blancos ≥ 2500/mm3 (≥2,5 GI/L)
  • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥1,5 GI/L) sin G-CSF
  • Recuento de plaquetas (Plt) ≥ 100.000/mm3 (≥100 GI/L) sin transfusión
  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL (puede transfundirse)
  • Depuración de creatinina calculada ≥ 30 ml/min por fórmula de Cockcroft-Gault
  • Relación proteína/creatinina en orina (UPCR) ≤ 2 mg/mg si no hay hematuria y ≤ 3,5 mg/mg si se observa hematuria
  • Calcio o calcio ionizado; Calcio <12 mg/dL o calcio sérico corregido <LSN o calcio ionizado <1,5 mmol/L
  • Bilirrubina ≤ 1,5 × límite superior normal (ULN); si se documenta el síndrome de Gilbert, la bilirrubina debe ser ≤ 3 x ULN
  • Albúmina ≥ 2,8 g/dl.
  • Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × LSN
  • Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × LSN
  • Fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x LSN
  • Relación Internacional Normalizada (INR) o Tiempo de Protrombina (PT); Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,3 × ULN (se aplica solo a sujetos que no reciben anticoagulación terapéutica; los sujetos que reciben anticoagulación terapéutica deben tener una dosis estable)
• Sin radioterapia < 4 semanas de registro. NOTA: no se permite la radioterapia previa a la vejiga.
• Recuperación a la línea base o ≤ Grado 1 CTCAE v5 de toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento previo.
• Debe tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas en el momento del registro.
• Prueba de VIH negativa en la selección; NOTA: los pacientes con una prueba de VIH positiva en la selección son elegibles siempre que estén estables con la terapia antirretroviral, tengan un recuento de CD4 ≥200/µL y tengan una carga viral indetectable.
• Prueba de anticuerpos contra el núcleo central de la hepatitis B (HBcAb) total negativa en la selección, o prueba de HBcAb total positiva seguida de una prueba de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) negativa en la selección. La prueba de ADN del VHB se realizará solo para pacientes que tengan una prueba de HBcAb total positiva.
• Prueba de anticuerpos contra el núcleo central de la hepatitis C (HCcAb) total negativa en la selección, o prueba de HCcAb total positiva seguida de una prueba de ADN del virus de la hepatitis C (VHC) negativa en la selección. La prueba de ADN del VHC se realizará solo para pacientes que tengan una prueba de HCcAb total positiva.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 30 días anteriores al registro. NOTA: Las mujeres se consideran en edad fértil a menos que sean estériles quirúrgicamente (se hayan sometido a una histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que sean posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben estar dispuestos a abstenerse de tener relaciones heterosexuales o a usar 2 formas de métodos anticonceptivos efectivos desde el momento del consentimiento informado (mujeres) o el inicio del tratamiento (hombres) hasta 5 meses (150 días) después de la interrupción del tratamiento. . Los dos métodos anticonceptivos pueden estar compuestos por dos métodos de barrera, o un método de barrera más un método hormonal. Los hombres no deben donar esperma y las mujeres no deben amamantar ni almacenar leche materna durante el período de tiempo descrito anteriormente.
• Según lo determine el médico de inscripción o la persona designada en el protocolo, la capacidad del sujeto para comprender y cumplir con los procedimientos del estudio durante todo el estudio.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con cabozantinib.
• Infección grave en las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio según la evaluación del investigador. Los ejemplos incluyen la hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave, o cualquier infección activa que pueda afectar la seguridad del paciente.
• Tratamiento con antibióticos orales o intravenosos terapéuticos en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio.
• Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
• Tuberculosis activa.
• Antecedentes de trasplante de células madre o de órganos sólidos.
• Tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el estudio o dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
• Embarazada o amamantando (NOTA: la leche materna no se puede almacenar para usarla en el futuro mientras la madre recibe tratamiento en el estudio).
• Tratamiento con cualquier fármaco en investigación dentro de los 30 días anteriores al registro.
• Neoplasia maligna adicional conocida que es activa y/o progresiva que requiere tratamiento; las excepciones incluyen el cáncer de piel de células basales o de células escamosas, el cáncer de cuello uterino in situ, el cáncer en estadio I o II tratado adecuadamente del cual el paciente se encuentra actualmente en remisión completa u otro cáncer para el cual el sujeto ha estado libre de enfermedad durante al menos cinco años. Los pacientes con cáncer de próstata localizado que están siendo seguidos por un programa de vigilancia activa O que planean someterse a un tratamiento definitivo también son elegibles.
• Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión. NOTA: Se excluyen alergias o hipersensibilidad previamente identificadas a componentes de las formulaciones de tratamiento del estudio o antecedentes de reacciones graves relacionadas con la infusión a anticuerpos monoclonales. También se excluyen los sujetos con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa.
• Hipersensibilidad conocida o alergia a los productos biofarmacéuticos producidos en células de ovario de hámster chino o cualquier componente de la formulación de atezolizumab o cabozantinib.

• Se prohíbe el tratamiento previo con lo siguiente a menos que se especifique lo contrario:

  • Tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias de bloqueo del punto de control inmunitario, incluidos anticuerpos terapéuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 y anti-PD-L1 o quimioterapia sistémica (se permite la inmunoterapia de inducción intravesical previa para la enfermedad sin invasión muscular).
  • Cualquier tipo de inhibidor de la cinasa de molécula pequeña en las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
  • Recibir cualquier tipo de terapia anticancerosa citotóxica, biológica u otra sistémica dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa en las imágenes de detección del tórax.

• Enfermedad cardiovascular significativa, como:

  • Insuficiencia cardíaca congestiva clase II o mayor de la New York Heart Association.
  • Infarto de miocardio, angina inestable o arritmias inestables dentro de los 3 meses posteriores a la inscripción.
  • Antecedentes de accidente cerebrovascular o AIT dentro de los 3 meses posteriores a la inscripción.
  • Otra enfermedad vascular arterial clínicamente significativa dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción (p. aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente). Se permiten antecedentes de tromboembolismo venoso tratado adecuadamente > 7 días antes de C1D1 con dosis estable de anticoagulación terapéutica.
  • Los sujetos con enfermedad de las arterias coronarias conocida, insuficiencia cardíaca congestiva que no cumpla con los criterios anteriores o fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50 % deben estar bajo un régimen médico estable optimizado según la opinión del médico tratante, en consulta con un cardiólogo si corresponde.
• Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia). Se permiten pacientes con catéteres permanentes (p. ej., PleurX).
• Antecedentes de enfermedad leptomeníngea.
• Dolor relacionado con el tumor no controlado. Los pacientes que requieran medicamentos para el dolor deben estar en un régimen estable al ingresar al estudio.
• Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que contraindique el uso de un fármaco en investigación, puede afectar la interpretación de los resultados o puede hacer que el paciente corra un alto riesgo de complicaciones del tratamiento.

Criterios de exclusión específicos de atezolizumab

• Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, IFN, interleucina [IL]-2) dentro de las 6 semanas o cinco semividas del fármaco, lo que sea más breve, antes del Día 1 del Ciclo 1.
• Tratamiento con corticosteroides sistémicos u otros medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [anti-TNF]) dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 del Ciclo 1, o requerimiento anticipado de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el ensayo (los sujetos que han recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas (p. ej., una dosis única de dexametasona para las náuseas) pueden inscribirse). El uso de corticosteroides inhalados, reemplazo fisiológico Se permiten dosis de glucocorticoides (es decir, para la insuficiencia suprarrenal) y mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona para la insuficiencia suprarrenal). También se permite el uso de prednisona 10 mg o dosis equivalente de esteroides.

• Antecedentes de enfermedad autoinmune, que incluyen, entre otros, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con síndrome antifosfolípido, granulomatosis con poliangitis, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis. Las excepciones incluyen:

  • Los sujetos con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que reciben una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo pueden ser elegibles para este estudio.
  • La enfermedad de Graves.
  • Los sujetos con diabetes mellitus tipo I controlada con un régimen de dosis estable de insulina pueden ser elegibles para este estudio.
  • Los sujetos con antecedentes de enfermedad celíaca pueden ser elegibles si se controlan con dieta.
  • Trastornos de la piel (p. ej., vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieran tratamiento sistémico.
  • Condiciones que no se espera que se repitan en ausencia de un disparador externo.

Cabozantinib - Criterios de exclusión específicos

• El sujeto tiene una enfermedad intercurrente o reciente no controlada, significativa, que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

  --Desordenes cardiovasculares:

  • Hipertensión no controlada definida como presión arterial (PA) sostenida > 140 mm Hg sistólica o > 90 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo.
  • Antecedentes de factores de riesgo adicionales para torsades de pointes (p. ej., síndrome de QT largo)

• Trastornos gastrointestinales (GI), incluidos los asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas:

  • El sujeto tiene evidencia de tumor que invade el tracto GI, úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda, obstrucción aguda del conducto pancreático o colédoco, o Obstrucción de la salida gástrica.
  • Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis. NOTA: La cicatrización completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes de la primera dosis.
  • Evidencia de aire libre abdominal no explicado por paracentesis o procedimiento quirúrgico reciente.
• Hematemesis o hemoptisis de > 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de sangre roja u otros antecedentes de sangrado significativo (p. ej., hemorragia pulmonar) dentro de las 12 semanas anteriores a la primera dosis.
• Lesiones pulmonares cavitantes o manifestación conocida de enfermedad endotraqueal o endobronquial.
• Lesiones que invaden o recubren cualquier vaso sanguíneo importante.

• Otros trastornos clínicamente significativos que impedirían la participación segura en el estudio.

  • Herida/úlcera/fractura ósea grave que no cicatriza.
  • Hipotiroidismo no compensado/sintomático.
  • Insuficiencia hepática de moderada a grave (Child-Pugh B o C).
• Cirugía mayor (p. ej., cirugía GI) dentro de las 2 semanas anteriores a C1D1. La cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor y de una cirugía menor (p. ej., escisión simple, extracción dental) debe haber ocurrido antes del tratamiento. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de una cirugía previa no son elegibles
• Para sujetos con QTcF conocido de > 500 ms, intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms por electrocardiograma (ECG) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. NOTA: Si un solo ECG muestra un QTcF con un valor absoluto > 500 ms, se deben realizar dos ECG adicionales a intervalos de aproximadamente 3 min dentro de los 30 min posteriores al ECG inicial, y se utilizará el promedio de estos tres resultados consecutivos para QTcF para determinar la elegibilidad.
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa (en ausencia de anticoagulación terapéutica).

• Anticoagulación concomitante con agentes cumarínicos (p. ej., warfarina), inhibidores directos de la trombina (p. ej., dabigatrán), betrixabán, inhibidor directo del factor Xa, o inhibidores plaquetarios (p. ej., clopidogrel). Los anticoagulantes permitidos son los siguientes:

  • Se permite la aspirina en dosis bajas para cardioprotección (según las pautas locales aplicables).
  • Se permiten las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas. Se permite el uso profiláctico de anticoagulantes.
  • Dosis terapéuticas de HBPM o anticoagulación con inhibidores directos del factor Xa rivaroxabán, edoxabán o apixabán en sujetos sin metástasis cerebrales conocidas que reciben una dosis estable del anticoagulante durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio sin complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas de la régimen de anticoagulación o el tumor.
• Hematuria macroscópica no controlada asociada con coágulos según el criterio del investigador.
• Incapacidad para tragar pastillas