卡博替尼联合AtezolizumaB治疗肌层浸润性膀胱癌的研究 (ABATE)

纳入标准：

• 在注册前发布个人健康信息的书面知情同意书和 HIPAA 授权。 注意：HIPAA 授权可能包含在知情同意中或单独获得。
• 同意时年龄≥18岁。
• 注册前 28 天内 ECOG 表现状态≤ 2。
• 组织学或细胞学证实的膀胱肌肉浸润性尿路上皮癌。 允许尿道上皮癌侵犯前列腺间质而无组织学肌肉侵犯。
• 档案组织是必需的，如果有的话。 组织应在筛选时识别，并在注册后、第 3 周期第 1 天之前运送。 如果档案组织不可用，则不需要重复活检，并且受试者可能仍然符合条件。 档案组织应在注册前 60 天内获得。
• 尿路上皮癌应该是主要成分（≥ 50%）。 注：不允许任何神经内分泌分化。
• 临床分期 T2-T4aN0/xM0 疾病。
• 没有局部晚期或转移性疾病的临床或影像学证据。
• 由外科医生评估的医学上适合根治性膀胱切除术的候选人。

• 患者必须有顺铂禁忌证或拒绝以顺铂为基础的新辅助化疗。 顺铂的绝对或相对禁忌症，定义为注册前 28 天内出现以下一项或多项（根据 CTCAE v5 分级）：

  • 肌酐清除率 < 60 mL/min（Cockcroft-Gault 公式将用于计算肌酐清除率）
  • ≥ 2 级听力损失
  • ≥ 2 级神经病变
• 注册后 4 周内未进行放射治疗。 注意：不允许对膀胱进行先前的放射治疗。
• 从与任何先前治疗相关的毒性恢复到基线或≤ 1 级 CTCAE v5。
• 注册时的预期寿命必须至少为 12 周。

• 证明下表中定义的足够器官功能。 在注册前 28 天内获得所有筛选实验室。 有关详细信息，请参阅协议。

  • 白细胞计数≥2500/mm3（≥2.5 GI/L）
  • 无 G-CSF 时中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥1.5 GI/L)
  • 血小板计数 (Plt) ≥ 100,000/mm3 (≥100 GI/L) 未输血
  • 血红蛋白 (Hgb) ≥ 9 g/dL（可以输血）
  • 根据 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率 ≥ 30 mL/min
  • 如果没有血尿，尿蛋白/肌酐比值 (UPCR) ≤ 2 mg/mg，如果发现血尿，则≤ 3.5 mg/mg
  • 钙或离子钙；钙 <12 mg/dL 或校正血清钙 < ULN 或离子钙 <1.5 mmol/L
  • 胆红素 ≤ 1.5 × 正常上限 (ULN)；如果记录为吉尔伯特综合征，胆红素必须≤ 3 x ULN
  • 白蛋白 ≥ 2.8 g/dl。
  • 天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 2.5 × ULN
  • 丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5 × ULN
  • 碱性磷酸酶 ≤ 2.5 x ULN
  • 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT)；活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.3 × ULN（仅适用于未接受治疗性抗凝的受试者；接受治疗性抗凝的受试者应服用稳定剂量）
• 注册后 4 周内未进行放射治疗。 注意：不允许对膀胱进行先前的放射治疗。
• 从与任何先前治疗相关的毒性恢复到基线或≤ 1 级 CTCAE v5。
• 注册时的预期寿命必须至少为 12 周。
• 筛查时 HIV 检测呈阴性；注：筛查时 HIV 检测呈阳性的患者符合条件，前提是他们在抗逆转录病毒治疗中稳定，CD4 计数≥200/µL，并且病毒载量检测不到。
• 筛查时总乙型肝炎核心抗体 (HBcAb) 检测呈阴性，或筛查时总 HBcAb 检测呈阳性，随后乙型肝炎病毒 (HBV) DNA 检测呈阴性。 仅对总 HBcAb 检测呈阳性的患者进行 HBV DNA 检测。
• 筛选时总丙型肝炎核心抗体 (HCcAb) 检测呈阴性，或筛选时总 HCcAb 检测呈阳性，随后丙型肝炎病毒 (HCV) DNA 检测呈阴性。 仅对总 HCcAb 检测呈阳性的患者进行 HCV DNA 检测。
• 有生育能力的女性必须在注册前 30 天内进行尿液或血清妊娠试验阴性。 注意：女性被认为具有生育潜力，除非她们通过手术绝育（接受了子宫切除术、双侧输卵管结扎术或双侧卵巢切除术）或自然绝经至少连续 12 个月
• 从知情同意（女性）或开始治疗（男性）到治疗停止后 5 个月（150 天），育龄女性和男性必须愿意放弃异性性交或使用 2 种有效的避孕方法. 两种避孕方法可以包括两种屏障方法，或屏障方法加激素方法。 男性不应捐献精子，女性不应在上述时间范围内进行母乳喂养或储存母乳。
• 由注册医师或方案指定人员确定，受试者在整个研究期间理解和遵守研究程序的能力。

排除标准：

• 先前使用卡博替尼治疗。
• 根据研究者评估，在研究治疗开始前 4 周内出现严重感染。 示例包括因感染并发症、菌血症或严重肺炎或任何可能影响患者安全的活动性感染而住院。
• 在研究治疗开始前 2 周内接受治疗性口服或静脉注射抗生素治疗。 接受预防性抗生素治疗（例如，预防尿路感染或慢性阻塞性肺病恶化）的患者有资格参加该研究。
• 需要全身治疗的活动性感染。
• 活动性肺结核。
• 干细胞或实体器官移植的既往史。
• 在研究治疗开始前 4 周内接受过减毒活疫苗治疗，或在研究期间或研究药物末次给药后 5 个月内预计需要此类疫苗。
• 怀孕或哺乳期（注意：当母亲在研究中接受治疗时，不能储存母乳以备将来使用）。
• 在注册前 30 天内使用任何研究药物进行治疗。
• 已知的其他活动性和/或进行性需要治疗的恶性肿瘤；例外情况包括基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、原位宫颈癌、患者目前已完全缓解的经过充分治疗的 I 期或 II 期癌症，或受试者已至少五年无病的其他癌症。 正在接受主动监测计划或计划接受确定性治疗的局限性前列腺癌患者也符合条件。
• 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏、过敏或其他超敏反应史。 注意：先前确定的对研究治疗制剂成分的过敏或超敏反应或对单克隆抗体的严重输液相关反应史被排除在外。 具有半乳糖不耐受、Lapp 乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕见遗传问题的受试者也被排除在外。
• 已知对中国仓鼠卵巢细胞生产的生物药物或 atezolizumab 或 cabozantinib 制剂的任何成分过敏或过敏。

• 除非另有说明，否则禁止使用以下药物进行预先治疗：

  • 先前使用 CD137 激动剂或免疫检查点阻断疗法治疗，包括抗 CTLA-4、抗 PD-1 和抗 PD-L1 治疗性抗体或全身化疗（允许对非肌肉浸润性疾病进行先前的膀胱内诱导免疫治疗）。
  • 在研究治疗药物首次给药前 2 周内服用过任何类型的小分子激酶抑制剂。
  • 在研究治疗的首次给药前 4 周内接受过任何类型的细胞毒性、生物或其他全身性抗癌治疗。
• 特发性肺纤维化病史、机化性肺炎（例如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎、特发性肺炎或胸部影像学筛查显示活动性肺炎的证据。

• 严重的心血管疾病，例如：

  • 纽约心脏协会充血性心力衰竭 II 级或更高级别。
  • 入组后3个月内发生心肌梗塞、不稳定型心绞痛或不稳定型心律失常。
  • 入组后 3 个月内有中风或 TIA 病史。
  • 入组后 6 个月内出现其他有临床意义的动脉血管疾病（例如 需要手术修复的主动脉瘤或近期外周动脉血栓形成）。 允许在 C1D1 之前使用稳定剂量的治疗性抗凝剂充分治疗静脉血栓栓塞病史 > 7 天。
  • 患有已知冠状动脉疾病、不符合上述标准的充血性心力衰竭或左心室射血分数 < 50% 的受试者必须接受治疗医师认为优化的稳定医疗方案，并在适当时咨询心脏病专家。
• 不受控制的胸腔积液、心包积液或腹水需要反复引流（每月一次或更频繁）。 允许留置导管（例如 PleurX）的患者。
• 软脑膜病史。
• 不受控制的肿瘤相关疼痛。 需要止痛药的患者在进入研究时必须接受稳定的治疗。
• 任何其他疾病、代谢功能障碍、体格检查结果或临床实验室发现禁忌使用研究药物，可能影响结果的解释，或可能使患者处于治疗并发症的高风险中。

Atezolizumab 特异性排除标准

• 在第 1 周期第 1 天之前，在 6 周或药物的五个半衰期（以较短者为准）内使用全身免疫刺激剂（包括但不限于 IFN、白细胞介素 [IL]-2）进行治疗。
• 在第 1 周期第 1 天前 2 周内接受全身性皮质类固醇或其他全身性免疫抑制药物治疗（包括但不限于泼尼松、地塞米松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子 [抗 TNF] 药物），或在试验期间预期需要全身免疫抑制药物（接受过急性、低剂量、全身免疫抑制药物治疗（例如，一次剂量的地塞米松治疗恶心）的受试者可能会被纳入）。使用吸入皮质类固醇、生理替代允许使用一定剂量的糖皮质激素（即用于肾上腺功能不全）和盐皮质激素（例如用于肾上腺功能不全的氟氢可的松）。 也允许使用强的松 10 mg 或等效剂量的类固醇。

• 自身免疫性疾病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、与抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、肉芽肿性多血管炎、干燥综合征、格林-巴利综合征、多发性硬化症、血管炎或肾小球肾炎。 例外情况包括：

  • 有自身免疫相关甲状腺功能减退病史并服用稳定剂量甲状腺替代激素的受试者可能有资格参加本研究。
  • 格雷夫斯病。
  • 接受稳定剂量胰岛素治疗的 I 型糖尿病患者可能有资格参加本研究。
  • 如果通过饮食控制，具有乳糜泻病史的受试者可能符合条件。
  • 不需要全身治疗的皮肤病（例如，白斑、牛皮癣或脱发）。
  • 在没有外部触发的情况下预计不会发生的情况。

卡博替尼 - 特异性排除标准

• 受试者患有不受控制的、严重的并发或近期疾病，包括但不限于以下情况：

  --心血管疾病：

  • 未控制的高血压定义为持续血压 (BP) > 140 mm Hg 收缩压或 > 90 mm Hg 舒张压，尽管进行了最佳的抗高血压治疗。
  • 尖端扭转型室性心动过速的其他危险因素史（例如，长 QT 综合征）

• 胃肠道 (GI) 疾病，包括与穿孔或瘘管形成高风险相关的疾病：

  • 受试者有肿瘤侵犯胃肠道、活动性消化性溃疡病、炎症性肠病（例如克罗恩病）、憩室炎、胆囊炎、症状性胆管炎或阑尾炎、急性胰腺炎、胰管或胆总管急性阻塞的证据，或胃出口梗阻。
  • 首次给药前 6 个月内出现腹瘘、胃肠道穿孔、肠梗阻或腹腔内脓肿。 注意：必须在第一次给药前确认腹内脓肿完全愈合。
  • 腹部游离气体的证据不能用穿刺术或最近的外科手术来解释。
• 首次给药前 12 周内出现呕血或咯血 > 0.5 茶匙（2.5 毫升）红血，或其他明显出血史（如肺出血）。
• 空洞性肺部病变或已知的气管内或支气管内疾病表现。
• 病变侵犯或包裹任何主要血管。

• 会妨碍安全参与研究的其他具有临床意义的疾病。

  • 严重的不愈合伤口/溃疡/骨折。
  • 无代偿性/症状性甲状腺功能减退症。
  • 中度至重度肝功能损害（Child-Pugh B 或 C）。
• C1D1 前 2 周内进行过大手术（例如，胃肠道手术）。 大手术和小手术（如简单切除术、拔牙）的伤口必须在治疗前完全愈合。 先前手术有临床相关持续并发症的受试者不符合资格
• 对于已知 QTcF > 500 ms 的受试者，在研究治疗首次给药前 14 天内，通过 Fridericia 公式 (QTcF) 计算的校正 QT 间期 > 500 ms/心电图 (ECG)。 注意：如果单个 ECG 显示绝对值 > 500 ms 的 QTcF，则必须在初始 ECG 后 30 分钟内以大约 3 分钟的间隔执行两次额外的 ECG，并且将使用这三个 QTcF 连续结果的平均值以确定资格。
• 出血素质或明显凝血障碍的证据（在没有治疗性抗凝的情况下）。

• 与香豆素类药物（如华法林）、直接凝血酶抑制剂（如达比加群）、直接因子 Xa 抑制剂贝曲西班或血小板抑制剂（如氯吡格雷）同时进行抗凝治疗。 允许使用的抗凝剂如下：

  • 允许使用用于心脏保护的低剂量阿司匹林（根据当地适用指南）。
  • 允许使用低剂量低分子量肝素 (LMWH)。 允许预防性使用抗凝剂。
  • 治疗剂量的 LMWH 或直接 Xa 因子抑制剂利伐沙班、依度沙班或阿哌沙班抗凝剂用于没有已知脑转移的受试者，这些受试者在接受首次研究治疗之前接受稳定剂量的抗凝剂治疗至少 1 周，并且没有临床显着的出血性并发症抗凝方案或肿瘤。
• 根据研究者的判断，与凝块相关的不受控制的肉眼血尿。
• 无法吞服药片