Estudo de CAbozantinib em combinação com AtezolizumaB para câncer de bexiga músculo-invasivo (ABATE)

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito e autorização HIPAA para liberação de informações pessoais de saúde antes do registro. NOTA: A autorização HIPAA pode ser incluída no consentimento informado ou obtida separadamente.
• Idade ≥18 anos no momento do consentimento.
• Status de desempenho ECOG de ≤ 2 dentro de 28 dias antes do registro.
• Carcinoma urotelial músculo-invasivo da bexiga confirmado histológica ou citologicamente. Carcinoma urotelial invadindo o estroma prostático sem invasão muscular histológica é permitido.
• Tecido de arquivo é necessário, se disponível. O tecido deve ser identificado na triagem e enviado após o registro, antes do Ciclo 3, Dia 1. Se o tecido de arquivo não estiver disponível, uma biópsia repetida não é necessária e o sujeito ainda pode ser elegível. O tecido de arquivo deve ter sido obtido até 60 dias antes do registro.
• O carcinoma urotelial deve ser o componente predominante (≥ 50%). NOTA: Qualquer diferenciação neuroendócrina não é permitida.
• Doença em estágio clínico T2-T4aN0/xM0.
• Nenhuma evidência clínica ou radiográfica de doença localmente avançada ou metastática.
• Candidato clinicamente adequado para cistectomia radical conforme avaliado pelo cirurgião.

• Os pacientes devem ter uma contraindicação à cisplatina ou recusar a quimioterapia neoadjuvante baseada em cisplatina. Contra-indicação absoluta ou relativa à cisplatina, definida como um ou mais dos seguintes dentro de 28 dias antes do registro (Classificação por CTCAE v5):

  • Depuração de creatinina < 60 mL/min (a fórmula de Cockcroft-Gault será usada para calcular a depuração de creatinina)
  • Perda auditiva de grau ≥ 2
  • Neuropatia de grau ≥ 2
• Sem radioterapia < 4 semanas de registro. NOTA: a radioterapia prévia na bexiga não é permitida.
• Recuperação da linha de base ou ≤ Grau 1 CTCAE v5 de toxicidades relacionadas a qualquer tratamento anterior.
• Deve ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas no registro.

• Demonstrar função adequada do órgão, conforme definido na tabela abaixo. Todos os laboratórios de triagem devem ser obtidos dentro de 28 dias antes do registro. Veja o protocolo para mais detalhes.

  • Contagem de glóbulos brancos ≥ 2500/mm3 (≥2,5 GI/L)
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥1,5 GI/L) sem G-CSF
  • Contagem de plaquetas (Plt) ≥ 100.000/mm3 (≥100 GI/L) sem transfusão
  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL (pode ser transfundido)
  • Depuração de creatinina calculada ≥ 30 mL/min por fórmula de Cockcroft-Gault
  • Relação proteína/creatinina na urina (UPCR) ≤ 2 mg/mg se não houver hematúria e ≤ 3,5 mg/mg se for observada hematúria
  • Cálcio ou cálcio ionizado; Cálcio <12 mg/dL ou cálcio sérico corrigido < LSN ou cálcio ionizado <1,5 mmol/L
  • Bilirrubina ≤ 1,5 × limite superior da normalidade (LSN); se documentada, a bilirrubina da síndrome de Gilbert deve ser ≤ 3 x LSN
  • Albumina ≥ 2,8 g/dl.
  • Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × LSN
  • Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × LSN
  • Fosfatase Alcalina ≤ 2,5 x LSN
  • Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT); Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤ 1,3 × ULN (Aplica-se apenas a indivíduos que não recebem anticoagulação terapêutica; indivíduos que recebem anticoagulação terapêutica devem estar em uma dose estável)
• Sem radioterapia < 4 semanas de registro. NOTA: a radioterapia prévia na bexiga não é permitida.
• Recuperação da linha de base ou ≤ Grau 1 CTCAE v5 de toxicidades relacionadas a qualquer tratamento anterior.
• Deve ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas no registro.
• Teste de HIV negativo na triagem; NOTA: os pacientes com teste de HIV positivo na triagem são elegíveis desde que estejam estáveis ​​na terapia antirretroviral, tenham uma contagem de CD4 ≥200/µL e uma carga viral indetectável.
• Teste de anticorpos anticore de hepatite B total negativo (HBcAb) na triagem, ou teste de HBcAb total positivo seguido de teste de DNA do vírus da hepatite B (HBV) negativo na triagem. O teste de HBV DNA será realizado apenas para pacientes que tenham um teste de HBcAb total positivo.
• Teste de anticorpo nuclear total da hepatite C (HCcAb) negativo na triagem, ou teste de HCcAb total positivo seguido de teste de DNA do vírus da hepatite C (HCV) negativo na triagem. O teste de DNA do HCV será realizado apenas para pacientes com teste de HCcAb total positivo.
• Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 30 dias antes do registro. NOTA: As mulheres são consideradas em idade fértil, a menos que sejam cirurgicamente estéreis (submetidas a uma histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou estejam naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos
• Mulheres com potencial para engravidar e homens devem estar dispostos a se abster de relações heterossexuais ou usar 2 formas de métodos contraceptivos eficazes desde o momento do consentimento informado (mulheres) ou início do tratamento (homens) até 5 meses (150 dias) após a descontinuação do tratamento . Os dois métodos contraceptivos podem ser compostos por dois métodos de barreira ou um método de barreira mais um método hormonal. Os homens não devem doar esperma e as mulheres não devem amamentar ou armazenar leite materno durante o período descrito acima.
• Conforme determinado pelo médico inscrito ou designado pelo protocolo, a capacidade do sujeito de entender e cumprir os procedimentos do estudo durante toda a duração do estudo.

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio com cabozantinib.
• Infecção grave dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo por avaliação do investigador. Os exemplos incluem hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave ou qualquer infecção ativa que possa afetar a segurança do paciente.
• Tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo. Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis para o estudo.
• Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• Tuberculose ativa.
• História prévia de transplante de células-tronco ou órgãos sólidos.
• Tratamento com uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o estudo ou dentro de 5 meses após a última dose do medicamento do estudo.
• Grávida ou lactante (NOTA: o leite materno não pode ser armazenado para uso futuro enquanto a mãe estiver sendo tratada no estudo).
• Tratamento com qualquer medicamento experimental dentro de 30 dias antes do registro.
• Malignidade adicional conhecida ativa e/ou progressiva que requer tratamento; as exceções incluem câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer cervical in situ, câncer de Estágio I ou II adequadamente tratado do qual o paciente está atualmente em remissão completa ou outro câncer para o qual o sujeito está livre de doença há pelo menos cinco anos. Pacientes com câncer de próstata localizado que estão sendo acompanhados por um programa de vigilância ativa OU planejando se submeter ao tratamento definitivo também são elegíveis.
• História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão. NOTA: Exclui-se alergia ou hipersensibilidade previamente identificada a componentes das formulações de tratamento do estudo ou histórico de reações graves relacionadas à infusão a anticorpos monoclonais. Indivíduos com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glicose-galactose também são excluídos.
• Hipersensibilidade ou alergia conhecida a biofármacos produzidos em células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de atezolizumabe ou cabozantinibe.

• O tratamento prévio com o seguinte é proibido, salvo indicação em contrário:

  • Tratamento prévio com agonistas de CD137 ou terapias de bloqueio de ponto de controle imunológico, incluindo anticorpos terapêuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1 ou quimioterapia sistêmica (é permitida imunoterapia de indução intravesical prévia para doença não invasiva muscular).
  • Qualquer tipo de inibidor de quinase de molécula pequena dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
  • Recebimento de qualquer tipo de terapia citotóxica, biológica ou outra terapia anticancerígena sistêmica dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (p.

• Doença cardiovascular significativa, como:

  • Insuficiência Cardíaca Congestiva Classe II da New York Heart Association ou superior.
  • Infarto do miocárdio, angina instável ou arritmias instáveis ​​dentro de 3 meses após a inscrição.
  • História de acidente vascular cerebral ou AIT dentro de 3 meses após a inscrição.
  • Outra doença vascular arterial clinicamente significativa dentro de 6 meses após a inscrição (por exemplo, aneurisma aórtico que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente). História prévia de tromboembolismo venoso tratado adequadamente > 7 dias antes de C1D1 em dose estável de anticoagulação terapêutica é permitida.
  • Indivíduos com doença arterial coronariana conhecida, insuficiência cardíaca congestiva que não atende aos critérios acima ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 50% devem estar em um regime médico estável que seja otimizado na opinião do médico assistente, em consulta com um cardiologista, se apropriado.
• Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requerem procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou com mais frequência). Pacientes com cateteres de demora (por exemplo, PleurX) são permitidos.
• Histórico de doença leptomeníngea.
• Dor não controlada relacionada ao tumor. Os pacientes que necessitam de medicação para dor devem estar em um regime estável no início do estudo.
• Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que contraindique o uso de um medicamento em investigação pode afetar a interpretação dos resultados ou pode tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento.

Critérios de Exclusão Específicos para Atezolizumabe

• Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, entre outros, IFNs, interleucina [IL]-2) dentro de 6 semanas ou cinco meias-vidas da droga, o que for menor, antes do Ciclo 1 Dia 1.
• Tratamento com corticosteroides sistêmicos ou outros medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral [anti-TNF]) dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1, ou necessidade antecipada de medicamentos imunossupressores sistêmicos durante o estudo (indivíduos que receberam medicamentos imunossupressores sistêmicos agudos de baixa dosagem (por exemplo, uma dose única de dexametasona para náusea) podem ser inscritos). O uso de corticosteroides inalados, reposição fisiológica doses de glicocorticoides (ou seja, para insuficiência adrenal) e mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona para insuficiência adrenal) são permitidas. Também é permitido o uso de prednisona 10 mg ou dose equivalente de esteroides.

• História de doença autoimune, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose com poliangiite, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite. As exceções incluem:

  • Indivíduos com histórico de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide podem ser elegíveis para este estudo.
  • Doença de Graves.
  • Indivíduos com diabetes mellitus Tipo I controlado em regime de dose estável de insulina podem ser elegíveis para este estudo.
  • Indivíduos com histórico de doença celíaca podem ser elegíveis se controlados com dieta.
  • Distúrbios da pele (por exemplo, vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico.
  • Não se espera que as condições ocorram na ausência de um gatilho externo.

Cabozantinibe - Critérios de Exclusão Específicos

• O sujeito tem doença intercorrente ou recente significativa e descontrolada, incluindo, mas não se limitando às seguintes condições:

  -- Distúrbios cardiovasculares:

  • Hipertensão não controlada definida como pressão arterial (PA) sustentada > 140 mm Hg sistólica ou > 90 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal.
  • História de fatores de risco adicionais para torsades de pointes (por exemplo, síndrome do QT longo)

• Distúrbios gastrointestinais (GI), incluindo aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula:

  • O indivíduo tem evidência de tumor invadindo o trato gastrointestinal, úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda, obstrução aguda do ducto pancreático ou ducto biliar comum ou obstrução da saída gástrica.
  • Fístula abdominal, perfuração GI, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da primeira dose. NOTA: A cura completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da primeira dose.
  • Evidência de ar livre abdominal não explicada por paracentese ou procedimento cirúrgico recente.
• Hematêmese ou hemoptise de > 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho ou outra história de sangramento significativo (por exemplo, hemorragia pulmonar) dentro de 12 semanas antes da primeira dose.
• Lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s) ou manifestação de doença endotraqueal ou endobrônquica conhecida.
• Lesões invadindo ou envolvendo qualquer vaso sanguíneo importante.

• Outros distúrbios clinicamente significativos que impediriam a participação segura no estudo.

  • Ferida/úlcera/fratura óssea grave que não cicatriza.
  • Hipotireoidismo descompensado/sintomático.
  • Insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C).
• Cirurgia de grande porte (por exemplo, cirurgia GI) dentro de 2 semanas antes de C1D1. A cicatrização completa de cirurgias de grande porte e de pequenas cirurgias (por exemplo, excisão simples, extração dentária) deve ter ocorrido antes do tratamento. Indivíduos com complicações em curso clinicamente relevantes de cirurgia anterior não são elegíveis
• Para indivíduos com QTcF conhecido de > 500 ms, intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms por eletrocardiograma (ECG) dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. NOTA: Se um único ECG mostrar um QTcF com valor absoluto > 500 ms, dois ECGs adicionais em intervalos de aproximadamente 3 min devem ser realizados dentro de 30 min após o ECG inicial, e a média desses três resultados consecutivos para QTcF será usada para determinar a elegibilidade.
• Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia significativa (na ausência de anticoagulação terapêutica).

• Anticoagulação concomitante com agentes cumarínicos (por exemplo, varfarina), inibidores diretos da trombina (por exemplo, dabigatrana), inibidor direto do fator Xa betrixaban ou inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel). Os anticoagulantes permitidos são os seguintes:

  • A aspirina em baixa dose para cardioproteção (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis) é permitida.
  • Heparinas de baixo peso molecular (HBPM) em baixa dose são permitidas. O uso profilático de anticoagulantes é permitido.
  • Doses terapêuticas de HBPM ou anticoagulação com inibidores diretos do fator Xa rivaroxabana, edoxabana ou apixabana em indivíduos sem metástases cerebrais conhecidas que estejam em uma dose estável do anticoagulante por pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo sem complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação ou tumor.
• Hematúria macroscópica não controlada associada a coágulos, a critério do investigador.
• Incapacidade de engolir comprimidos