ケトジェニックダイエットによるマッカードル病の治療

マッカードル病（ミオホスホリラーゼ欠損症、糖原病5型、GSD5、OMIM # 232600）は、骨格筋の遺伝性代謝障害です。 罹患した患者は、グリコーゲン代謝に不可欠な筋肉グリコーゲンホスホリラーゼという酵素が遺伝的に欠乏している。 この状態は、染色体 11q13 に位置する筋グリコーゲンホスホリラーゼ遺伝子 (PYGM) のホモ接合性または複合ヘテロ接合性の突然変異によって引き起こされます。 20 のエクソンにまたがる遺伝子で多くの病原性変異が確認されており、その多くは集団特異的です。 北ヨーロッパと北アメリカで最も一般的な変異は、エクソン 1 (以前は R49X と呼ばれていた) の Arg50stop (R50X) でのナンセンス変異です。 この集団とスペイン人患者で 2 番目に頻繁に見られる変異は、Gly205Ser (G205S) です。 マッカードル病は、推定発生率が 1:100,000 のまれな疾患です。

筋ホスホリラーゼが完全に存在しないと、筋グリコーゲン貯蔵を動員できなくなります。筋グリコーゲン貯蔵は、通常、運動の開始時や高強度の運動中に発生する無酸素代謝中のエネルギー生成の基質として必要です。 したがって、影響を受けた人々では、活動を開始してから数分以内に、重いものを持ち上げたり上り坂を歩いたりするなどの激しい活動中に、疲労と不快感の症状が発生します. 症状があるにもかかわらず活動を続けると、重度のけいれん（GSD5では拘縮と呼ばれます。筋肉の収縮は神経刺激によるものではないため）が発生し、筋肉の損傷につながります。 損傷が深刻な場合、急性横紋筋融解症が発生し、尿が暗褐色/黒色に変色する可能性があります (ミオグロビン尿症)。 横紋筋融解症が重度の場合、ミオグロビン尿は急性腎不全につながる可能性があり、透析による治療が必要になります。

GSD5の患者では、有酸素代謝が制限されており、運動や食事の機能としての代替燃料の利用可能性に応じて変化します. 2 つ目の風の現象はその例です。 この現象は、約 7 ～ 8 分間の運動後に仕事の生産性を高める能力によって特徴付けられます。 第 2 の風は、代替燃料基質の利用可能性と代謝の増加の結果として発生します。優先的には肝臓から供給されるグルコースだけでなく、酸化的リン酸化によって代謝される遊離脂肪酸と、肝臓によって生成されるケトンも含まれます。 筋肉内のグリコーゲン分解の欠如を補うことができるこれらの代償燃料にもかかわらず、GSD5では、解糖の副産物であるピルビン酸がほぼ完全に存在しないため、酸化的リン酸化の能力が損なわれています。

トレーニングを受けていない GSD5 患者の酸化的リン酸化が減少すると、酸素消費量が通常の約 35% に減少し、健康な対照と比較して GSD5 患者の運動中の心拍数が不釣り合いに増加します。 したがって、GSD5 を持つ無条件の人の運動能力は非常に限られており、生活の質に影響を与えます。

ほとんどの患者は 20 代または 30 代で発症しますが、症状はしばしば小児期からさかのぼって報告されます。 加齢に伴い、患者の 20 ～ 25% の割合が、主に肩帯に影響を与える固定的な筋力低下を発症します。 家族内でさえ観察される重症度の臨床的変動を説明する明確な遺伝子型と表現型の相関関係は見つかっていませんが、他の遺伝子の多型の影響が仮説として立てられています。

現在、この状態に対する治療法はありません。 少数の無作為対照治療試験がありましたが、以前の研究の参加者の最大数は19人でした.

運動前にブドウ糖を摂取すると、運動開始時に「第二の風」を誘発することで筋肉の症状が緩和されますが、頻繁に摂取すると体重に悪影響を及ぼします. GSD5 のトレーニングに関するコクランのシステマティック レビューでは、クレアチンなどのサプリメントまたは脂質源への移行を伴う有酸素トレーニングまたは食事操作のいくつかの非ランダム化試験が特定されましたが、これらは有害な影響を示さず、何ヶ月にもわたって有益であることが示されました。アジサシの結果とより大きなコホートでの確認が必要です。

これらの徴候にもかかわらず、制御されたトレーニングと食習慣は、日常生活の活動に重大な制限があり、参加が制限されている患者にはめったに守られていません。

GSD5 で運動する際の重要な制限は、トリカルボン酸 (TCA) サイクルを通る燃料の流れのボトルネックです。これは、筋肉グリコーゲンからのグルコシル単位の供給が最小限であるため、TCA サイクルに供給される解糖フラックスによって課せられます。

食生活の操作は、GSD5 の機能を改善するための潜在的な戦略として 80 年代から確認されています。 高タンパク養生法の最初の適応にもかかわらず、高タンパク対高炭水化物食のその後の実験的比較は、後者の優位性を示した. ケトンはミトコンドリアによって容易に取り込まれ、上流でブロックされた驚異的な解糖によって提供されない欠落したアシル-CoA部分を置き換えることができるという仮定で、主な脂質エネルギー源（ケトジェニックまたは低炭水化物ケトジェニックLCKD）を含む食事にも特に関心が向けられました。筋肉グリコーゲンにアクセスできない。 LCKD は、いくつかの状態 (てんかん、PDH 欠陥、GLUT1 欠陥) の治療戦略として長い歴史があり、安全性と有効性については良好な記録があり、忍容性についてはより悪い記録があります。 LCKDの孤立した経験がGSD5患者（最大4人の患者）で実施され、有望な結果が得られました。