케토제닉 식이요법을 통한 McArdle 질병 치료

맥아들병(미오포스포릴라제 결핍, 글리코겐 저장 질병 5형, GSD5, OMIM # 232600)은 골격근의 유전성 대사 장애입니다. 영향을 받은 환자는 글리코겐 대사에 필수적인 효소 근육 글리코겐 포스포릴라아제의 유전적으로 결정된 결핍으로 고통받습니다. 이 상태는 염색체 11q13에 위치한 근육 글리코겐 포스포릴라아제 유전자(PYGM)의 동형접합 또는 복합 이형접합 돌연변이로 인해 발생합니다. 많은 병원성 돌연변이가 20개의 엑손에 걸쳐 있는 유전자에서 확인되었으며 많은 돌연변이가 인구에 따라 다릅니다. 북유럽과 북미에서 가장 흔한 돌연변이는 엑손 1(이전에는 R49X라고 함)의 Arg50stop(R50X)에서 발생한 넌센스 돌연변이입니다. 이 인구 및 스페인 환자에서 두 번째로 빈번한 돌연변이는 Gly205Ser(G205S)입니다. 맥아들병은 발병률이 1:100,000인 희귀 질환입니다.

근육 인산분해효소의 완전한 부재는 근육 글리코겐 저장을 동원할 수 없게 하며, 이는 일반적으로 운동 시작 및 고강도 노력 중에 발생하는 무산소 대사 동안 에너지 생성을 위한 기질로 필요합니다. 영향을 받은 사람의 경우 피로와 불편함의 증상이 어떤 활동을 시작한 지 몇 분 이내에 그리고 무거운 물건을 들거나 오르막길을 걷는 것과 같은 격렬한 활동 중에 발생합니다. 증상에도 불구하고 활동을 계속하면 심한 경련(근육 수축이 신경 자극에 의해 일어나지 않기 때문에 GSD5에서는 구축이라고 함)이 발생하여 근육 손상으로 이어집니다. 손상이 심할 경우 급성 횡문근융해증이 발생할 수 있으며, 이로 인해 소변이 암갈색/검은색으로 변색될 수 있습니다(미오글로빈뇨). 횡문근 융해증이 심한 경우 미오글로빈뇨증은 투석 치료가 필요한 급성 신부전으로 이어질 수 있습니다.

GSD5 환자의 경우 유산소 대사가 제한되며 운동 및 식이요법의 기능으로 대체 연료의 가용성에 따라 달라집니다. 두 번째 바람 현상은 예시입니다. 이 현상은 약 7-8분의 운동 후에 작업량을 증가시키는 능력이 특징입니다. 두 번째 바람은 대체 연료 기질, 우선적으로 간에서 공급되는 포도당, 산화적 인산화를 통해 대사되는 유리 지방산 및 간에서 생성되는 케톤의 증가된 가용성 및 대사의 결과로 발생합니다. 근육에서 글리코겐 분해가 없는 것을 대체할 수 있는 이러한 보상 연료에도 불구하고 GSD5에서는 산화적 인산화 능력이 손상되는데, 이는 해당 분해의 부산물인 피루브산이 거의 없기 때문입니다.

훈련되지 않은 GSD5 환자의 감소된 산화적 인산화는 산소 소비를 정상의 약 35%로 감소시키고 건강한 대조군과 비교하여 GSD5 환자의 운동 중 심박수가 불균형하게 증가합니다. 따라서 무조건 GSD5를 가진 사람들은 운동 능력이 매우 제한되어 삶의 질에 영향을 미칩니다.

대부분의 환자는 20대 또는 30대에 나타나지만 증상은 종종 어린 시절부터 후향적으로 보고됩니다. 나이가 들어감에 따라 환자의 20-25% 비율이 견갑대에 주로 영향을 미치는 고정 근쇠약이 발생합니다. 가족 내에서도 관찰되는 중증도의 임상적 변이를 설명하는 명확한 유전형-표현형 상관관계는 발견되지 않았지만, 다른 유전자의 다형성의 영향은 가설이 세워졌습니다.

현재 이 상태에 대한 치료법은 없습니다. 소수의 무작위 통제 치료 시험이 있었지만 이전 연구에서 가장 많은 참가자 수는 19명이었습니다.

운동 전에 포도당을 섭취하면 운동 시작 시 '제2의 바람'을 일으켜 근육 증상을 완화하지만 너무 자주 사용하면 체중에 악영향을 미친다. GSD5의 훈련에 대한 Cochrane 체계적 검토에서는 크레아틴과 같은 보충제 또는 지질 공급원으로의 전환을 통한 유산소 훈련 또는 식이 조작에 대한 몇 가지 비무작위 시험을 확인했습니다. 더 큰 코호트에 대한 tern 결과 및 확인이 보증됩니다.

이러한 적응증에도 불구하고 통제된 훈련 및 식습관은 환자가 거의 따르지 않아 일상 생활 활동 및 참여에 상당한 제한을 경험합니다.

GSD5에서 운동에 대한 주요 제한 사항은 TCA(Tri Carboxylic Acid) 주기를 통한 연료 흐름의 병목 현상이며, 이는 근육 글리코겐으로부터의 글루코실 단위의 최소 공급 및 따라서 TCA 주기를 공급하기 위한 해당 플럭스에 의해 부과됩니다.

식이 조작은 80년대부터 GSD5의 기능을 개선하기 위한 잠재적인 전략으로 확인되었습니다. 고단백 요법에 대한 초기 적응증에도 불구하고, 이후 고단백 식단과 고탄수화물 식단의 실험적 비교는 후자의 우월성을 나타냈습니다. 케톤이 미토콘드리아에 의해 쉽게 흡수되고 상류에서 차단된 엄청난 해당작용에 의해 제공되지 않는 누락된 아실-CoA 모이어티를 대체할 수 있다는 가정과 함께 우세한 지질 에너지원(케톤 생성 또는 저탄수화물 케톤 생성 LCKD)이 있는 식단에 특별한 관심이 집중되었습니다. 근육 글리코겐의 접근 불가능. LCKD는 안전성과 효능에 대한 좋은 기록과 내약성 기록이 낮은 여러 조건(간질, PDH 결함, GLUT1 결함)에 대한 치료 전략으로서 오랜 역사를 가지고 있습니다. LCKD의 고립된 경험이 GSD5 환자(최대 4명의 환자)에서 유망한 결과로 수행되었습니다.