McArdlen taudin hoito ketogeenisellä ruokavaliolla

McArdlen tauti (myofosforylaasin puutos, glykogeenin varastointisairaus tyyppi 5, GSD5, OMIM # 232600) on perinnöllinen luustolihasten aineenvaihduntahäiriö. Sairastuneet potilaat kärsivät geneettisesti määrätystä glykogeeniaineenvaihdunnalle välttämättömän lihasglykogeenifosforylaasin entsyymin puutteesta. Tilan aiheuttavat homotsygoottiset tai yhdistetyt heterotsygoottiset mutaatiot lihaksen glykogeenifosforylaasigeenissä (PYGM), joka sijaitsee kromosomissa 11q13. Geenistä, joka kattaa 20 eksonia, on tunnistettu monia patogeenisiä mutaatioita, ja monet ovat populaatiospesifisiä. Yleisin mutaatio Pohjois-Euroopassa ja Pohjois-Amerikassa on nonsense-mutaatio Arg50stopissa (R50X) eksonissa 1 (aiemmin nimitystä R49X). Toinen yleinen mutaatio tässä populaatiossa ja espanjalaispotilailla on Gly205Ser (G205S). McArdlen tauti on harvinainen sairaus, jonka arvioitu esiintyvyys on 1:100 000.

Lihasfosforylaasin täydellinen puute johtaa kyvyttömyyteen mobilisoida lihasten glykogeenivarastoja, joita normaalisti tarvitaan energiantuottamisen substraattina anaerobisen aineenvaihdunnan aikana, joka tapahtuu harjoituksen alkaessa ja korkean intensiteetin ponnisteluissa. Sairastuneilla ihmisillä väsymyksen ja epämukavuuden oireita ilmaantuu siksi minuuttien kuluessa minkä tahansa toiminnan aloittamisesta ja rasittavan toiminnan aikana, kuten raskaita painoja nostaessa tai ylämäkeen kävellessä. Jos toimintaa jatketaan oireista huolimatta, ilmenee vakava kramppi (jota kutsutaan GSD5:ssä kontraktuuriksi, koska lihasten supistuminen ei johdu hermostimulaatiosta), mikä johtaa lihasvaurioihin. Jos vaurio on huomattava, voi esiintyä akuuttia rabdomyolyysiä, mikä puolestaan ​​voi johtaa virtsan tummanruskeaksi/mustaksi (myoglobinuria). Kun rabdomyolyysi on vaikea, myoglobinuria voi johtaa akuuttiin munuaisten vajaatoimintaan, joka vaatii dialyysihoitoa.

GSD5-potilailla aerobinen aineenvaihdunta on rajoitettua ja vaihtelee vaihtoehtoisten polttoaineiden saatavuuden mukaan liikunnan ja ruokavalion funktiona. Toinen tuuliilmiö on kuvaava. Ilmiölle on ominaista kyky lisätä työtehoa noin 7-8 minuutin harjoittelun jälkeen. Toinen tuuli johtuu vaihtoehtoisten polttoaineiden substraattien, ensisijaisesti maksasta tulevan glukoosin, mutta myös oksidatiivisen fosforylaation kautta metaboloituvien vapaiden rasvahappojen ja maksan tuottamien ketonien saatavuuden ja aineenvaihdunnan lisääntymisestä. Huolimatta näistä kompensoivista polttoaineista, jotka voivat korvata puuttuvan glykogeenin hajoamisen lihaksessa, oksidatiivisen fosforylaation kyky on heikentynyt GSD5:ssä, koska pyruvaatti, glykolyysin sivutuote, puuttuu lähes kokonaan.

Vähentynyt oksidatiivinen fosforylaatio kouluttamattomilla potilailla, joilla on GSD5, puolestaan ​​vähentää hapenkulutusta noin 35 prosenttiin normaalista, ja GSD5-potilailla on suhteettoman suuri syke harjoituksen aikana verrattuna terveisiin kontrolleihin. Näin ollen ehdoitta olevilla GSD5-potilailla on hyvin rajallinen harjoituskyky, mikä vaikuttaa elämänlaatuun.

Suurin osa potilaista esiintyy toisella tai kolmannella vuosikymmenellä, vaikka oireet raportoidaan usein takautuvasti lapsuudesta lähtien. Iän ikääntyessä 20-25 %:lle potilaista kehittyy kiinteä lihasheikkous, joka vaikuttaa pääasiassa olkavyön. Selkeää genotyyppi-fenotyyppi-korrelaatiota ei ole löydetty selittävän vakavuuden kliinistä vaihtelua edes perheiden sisällä, mutta polymorfismien vaikutusta muissa geeneissä on oletettu.

Tällä hetkellä sairauteen ei ole hoitoa. Satunnaistettuja kontrolloituja hoitotutkimuksia on tehty pieni määrä, mutta suurin osallistujamäärä aiemmissa tutkimuksissa oli 19.

Glukoosin ottaminen ennen harjoittelua lievittää lihasoireita aiheuttamalla "toisen tuulen" harjoituksen alkaessa, mutta sillä on haitallisia vaikutuksia painoon, jos sitä käytetään liian usein. Cochranen systemaattisessa GSD5-harjoittelun katsauksessa havaittiin muutamia ei-satunnaistettuja kokeita aerobisesta harjoittelusta tai ruokavalion manipuloinnista joko lisäravinteilla, kuten kreatiinilla tai siirtymällä kohti lipidilähteitä, jotka eivät osoittaneet haitallista vaikutusta ja jotka viittaavat hyötyyn useiden kuukausien ajan riippumatta siitä, kuinka kauan tahansa. terien tulokset ja vahvistus suurempien kohorttien osalta ovat perusteltuja.

Näistä indikaatioista huolimatta potilaat noudattavat harvoin hallittuja harjoittelu- ja ruokailutottumuksia, jotka kokevat merkittäviä rajoituksia päivittäisessä elämässään ja osallistumistaan.

Tärkeä rajoitus harjoitteluun GSD5:ssä on pullonkaula polttoaineen virtauksessa trikarboksyylihapposyklin (TCA) läpi, mikä johtuu glukosyyliyksiköiden minimaalisesta saannista lihasglykogeenista ja siten glykolyyttisestä virtauksesta TCA-syklin ruokkimiseen.

Ruokavalion manipulointi on tunnistettu 80-luvulta lähtien mahdolliseksi strategiaksi parantaa GSD5:n toimintaa. Huolimatta alustavista viitteistä korkeaproteiinisille hoito-ohjelmille, myöhempi kokeellinen vertailu korkean proteiinin ja runsaasti hiilihydraattia sisältävistä ruokavalioista osoitti jälkimmäisen paremman. Erityistä kiinnostusta kiinnitettiin myös ruokavalioihin, joissa on vallitseva lipidienergian lähde (ketogeeninen tai vähähiilihydraattinen ketogeeninen LCKD) olettaen, että mitokondriot ottavat helposti ketoneja ja ne voivat korvata puuttuvat asyyli-CoA-osat, joita ei ole saatu yllättävästä glykolyysistä, joka on estetty ylävirtaan. lihasglykogeenin saavuttamattomuus. LCKD:llä on pitkä historia useiden sairauksien (epilepsia, PDH-virhe, GLUT1-defekti) hoitostrategiana, ja sen turvallisuus ja tehokkuus ovat hyvät ja siedettävyys on huonompi. Yksittäisiä LCKD-kokemuksia on tehty GSD5-potilailla (enintään 4 potilasta) lupaavilla tuloksilla.