Leczenie choroby McArdle'a za pomocą diety ketogenicznej

Choroba McArdle'a (niedobór miofosforylazy, choroba spichrzeniowa glikogenu typu 5, GSD5, OMIM # 232600) jest dziedzicznym zaburzeniem metabolicznym mięśni szkieletowych. Chorzy cierpią na genetycznie uwarunkowany brak enzymu fosforylazy glikogenu mięśniowego, który jest niezbędny do metabolizmu glikogenu. Stan ten jest spowodowany mutacjami homozygotycznymi lub złożonymi heterozygotycznymi w genie fosforylazy glikogenu mięśniowego (PYGM) zlokalizowanym na chromosomie 11q13. W genie, który obejmuje 20 eksonów, zidentyfikowano wiele mutacji patogennych, a wiele z nich jest specyficznych dla populacji. Najczęstszą mutacją w Europie Północnej i Ameryce Północnej jest mutacja nonsensowna w Arg50stop (R50X) w eksonie 1 (wcześniej określana jako R49X). Drugą częstą mutacją w tej populacji iu pacjentów hiszpańskich jest Gly205Ser (G205S). Choroba McArdle'a to rzadka choroba, której częstość szacuje się na 1:100 000.

Całkowity brak fosforylazy mięśniowej skutkuje niemożnością mobilizacji zapasów glikogenu mięśniowego, które normalnie są potrzebne jako substrat do wytwarzania energii podczas metabolizmu beztlenowego, który ma miejsce na początku wysiłku fizycznego i wysiłku o wysokiej intensywności. Dlatego u osób dotkniętych chorobą objawy zmęczenia i dyskomfortu pojawiają się w ciągu kilku minut od rozpoczęcia jakiejkolwiek aktywności oraz podczas forsownej aktywności, takiej jak podnoszenie ciężarów lub chodzenie pod górę. Jeśli aktywność jest kontynuowana pomimo objawów, dochodzi do silnego skurczu (nazywanego w GSD5 przykurczem, ponieważ skurcz mięśnia nie jest spowodowany stymulacją nerwową), co prowadzi do uszkodzenia mięśni. Jeśli uszkodzenie jest znaczne, może wystąpić ostra rabdomioliza, która z kolei może spowodować ciemnobrązowe/czarne zabarwienie moczu (mioglobinuria). Gdy rabdomioliza jest ciężka, mioglobinuria może prowadzić do ostrej niewydolności nerek, wymagającej leczenia dializami.

U pacjentów z GSD5 metabolizm tlenowy jest ograniczony i zmienia się w zależności od dostępności paliw alternatywnych w zależności od ćwiczeń i diety. Drugie zjawisko wiatru ma charakter ilustracyjny. Zjawisko to charakteryzuje się możliwością zwiększenia wydajności pracy po około 7-8 minutach ćwiczeń. Drugi wiatr jest konsekwencją zwiększonej dostępności i metabolizmu substratów paliw alternatywnych, preferencyjnie dostarczanej z wątroby glukozy, ale także wolnych kwasów tłuszczowych metabolizowanych w procesie fosforylacji oksydacyjnej oraz ketonów wytwarzanych w wątrobie. Pomimo tych paliw kompensacyjnych, które mogą zastąpić brak rozpadu glikogenu w mięśniach, zdolność fosforylacji oksydacyjnej jest upośledzona w GSD5, z powodu prawie całkowitego braku pirogronianu, produktu ubocznego glikolizy.

Zmniejszona fosforylacja oksydacyjna u niewytrenowanych pacjentów z GSD5 z kolei zmniejsza zużycie tlenu do około 35% normy i występuje nieproporcjonalny wzrost częstości akcji serca podczas ćwiczeń u pacjentów z GSD5 w porównaniu ze zdrowymi kontrolami. Tak więc nieuwarunkowane osoby z GSD5 mają bardzo ograniczoną zdolność wysiłkową, co wpływa na jakość życia.

Większość pacjentów zgłasza się w drugiej lub trzeciej dekadzie życia, chociaż objawy są często zgłaszane retrospektywnie od dzieciństwa. Wraz z wiekiem u 20-25% pacjentów dochodzi do trwałego osłabienia mięśni, które dotyczy głównie obręczy barkowej. Nie stwierdzono wyraźnej korelacji genotyp-fenotyp, która wyjaśniałaby kliniczną zmienność ciężkości obserwowaną nawet w obrębie rodzin, ale postawiono hipotezę wpływu polimorfizmów w innych genach.

Obecnie nie ma leczenia tego stanu. Odnotowano niewielką liczbę randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych, jednak największa liczba uczestników w jakimkolwiek poprzednim badaniu wynosiła 19.

Przyjmowanie glukozy przed ćwiczeniami łagodzi objawy mięśniowe, wywołując „drugi wiatr” na początku ćwiczeń, ale ma szkodliwy wpływ na wagę, jeśli jest stosowany zbyt często. Systematyczny przegląd Cochrane dotyczący treningu w GSD5 zidentyfikował kilka nierandomizowanych prób treningu aerobowego lub manipulacji dietą z suplementami takimi jak kreatyna lub z przesunięciem w kierunku źródeł lipidów, które nie wykazały szkodliwego wpływu i sugerują korzyści w ciągu kilku miesięcy, niezależnie od długości- Wyniki rybitwy i potwierdzenie na większych kohortach są uzasadnione.

Pomimo tych wskazań pacjenci rzadko przestrzegają kontrolowanych nawyków treningowych i żywieniowych, doświadczając znacznych ograniczeń w codziennej aktywności i ich uczestnictwie.

Kluczowym ograniczeniem ćwiczeń w GSD5 jest wąskie gardło w przepływie paliwa przez cykl kwasu trikarboksylowego (TCA), które jest narzucone przez minimalną podaż jednostek glukozy z glikogenu mięśniowego, a tym samym przepływ glikolityczny do zasilania cyklu TCA.

Manipulacja dietą jest identyfikowana od lat osiemdziesiątych jako potencjalna strategia poprawy funkcjonowania w GSD5. Pomimo początkowych wskazań do diety wysokobiałkowej, późniejsze eksperymentalne porównanie diety wysokobiałkowej z dietą wysokowęglowodanową wykazało wyższość tej drugiej. Szczególnym zainteresowaniem cieszyły się również diety z dominującym lipidowym źródłem energii (ketogenna lub niskowęglowodanowa ketogenna LCKD) przy założeniu, że ketony są łatwo pobierane przez mitochondria i mogą zastępować brakujące ugrupowania acylo-CoA, których nie dostarcza zawrotna glikoliza blokowana przed niedostępność glikogenu mięśniowego. LCKD ma długą historię jako strategia terapeutyczna dla kilku schorzeń (padaczka, defekt PDH, defekt GLUT1) z dobrymi wynikami bezpieczeństwa i skuteczności oraz gorszymi wynikami tolerancji. Przeprowadzono pojedyncze doświadczenia z LCKD u pacjentów z GSD5 (maksymalnie 4 pacjentów) z obiecującymi wynikami.