Trattamento della malattia di McArdle con la dieta chetogenica

La malattia di McArdle (carenza di miofosforilasi, malattia da accumulo di glicogeno di tipo 5, GSD5, OMIM # 232600) è una malattia metabolica ereditaria del muscolo scheletrico. I pazienti affetti soffrono di una carenza geneticamente determinata dell'enzima glicogeno fosforilasi muscolare, essenziale per il metabolismo del glicogeno. La condizione è causata da mutazioni omozigoti o eterozigoti composte nel gene della glicogeno fosforilasi muscolare (PYGM) localizzato sul cromosoma 11q13. Molte mutazioni patogene sono state identificate nel gene, che si estende su 20 esoni, e molte sono specifiche della popolazione. La mutazione più comune nel Nord Europa e nel Nord America è una mutazione senza senso in Arg50stop (R50X) nell'esone 1 (precedentemente denominato R49X). Una seconda mutazione frequente in questa popolazione e nei pazienti spagnoli è Gly205Ser (G205S). La malattia di McArdle è una malattia rara con un'incidenza stimata di 1:100.000.

La completa assenza di fosforilasi muscolare comporta l'incapacità di mobilizzare le riserve di glicogeno muscolare, che sono normalmente richieste come substrato per la generazione di energia durante il metabolismo anaerobico, che si verifica durante l'inizio dell'esercizio e gli sforzi ad alta intensità. Nelle persone affette, i sintomi di affaticamento e disagio si verificano quindi entro pochi minuti dall'inizio di qualsiasi attività e durante attività faticose come sollevare pesi pesanti o camminare in salita. Se l'attività continua nonostante i sintomi, si verifica un forte crampo (chiamato contrattura nella GSD5, perché la contrazione muscolare non è causata dalla stimolazione neurale), che porta al danno muscolare. Se il danno è notevole, può verificarsi una rabdomiolisi acuta, che a sua volta può provocare una colorazione marrone scuro/nera delle urine (mioglobinuria). Quando la rabdomiolisi è grave, la mioglobinuria può portare a insufficienza renale acuta, che richiede il trattamento con la dialisi.

Nei pazienti con GSD5, il metabolismo aerobico è limitato e varia in funzione della disponibilità di combustibili alternativi in ​​funzione dell'esercizio e della dieta. Il fenomeno del secondo vento è esemplificativo. Il fenomeno è caratterizzato dalla capacità di aumentare la resa lavorativa dopo circa 7-8 minuti di esercizio. Il secondo vento si verifica come conseguenza dell'aumento della disponibilità e del metabolismo di substrati combustibili alternativi, preferenzialmente glucosio fornito dal fegato, ma anche acidi grassi liberi metabolizzati attraverso la fosforilazione ossidativa e chetoni prodotti dal fegato. Nonostante questi combustibili compensatori, che possono sostituire l'assenza di rottura del glicogeno nel muscolo, la capacità di fosforilazione ossidativa è compromessa nella GSD5, a causa di un'assenza quasi completa di piruvato, un sottoprodotto della glicolisi.

La ridotta fosforilazione ossidativa nei pazienti non allenati con GSD5 a sua volta riduce il consumo di ossigeno a circa il 35% del normale e vi è un aumento sproporzionato della frequenza cardiaca durante l'esercizio nei pazienti con GSD5 rispetto ai controlli sani. Pertanto, le persone non condizionate con GSD5 hanno una capacità di esercizio molto limitata, che influisce sulla qualità della vita.

La maggior parte dei pazienti si presenta nella seconda o terza decade, sebbene i sintomi siano spesso riportati retrospettivamente fin dall'infanzia. Con l'avanzare dell'età, una percentuale del 20-25% dei pazienti sviluppa debolezza muscolare fissa che interessa prevalentemente il cingolo scapolare. Non è stata trovata alcuna chiara correlazione genotipo-fenotipo per spiegare la variazione clinica nella gravità osservata anche all'interno delle famiglie, ma è stata ipotizzata l'influenza dei polimorfismi in altri geni.

Attualmente, non esiste alcun trattamento per la condizione. C'è stato un piccolo numero di studi di trattamento controllati randomizzati, tuttavia il maggior numero di partecipanti in qualsiasi studio precedente era di 19.

L'assunzione di glucosio prima dell'esercizio allevia i sintomi muscolari inducendo un "secondo vento" all'inizio dell'esercizio, ma ha effetti dannosi sul peso se usato troppo frequentemente. Una revisione sistematica Cochrane dell'allenamento nella GSD5 ha identificato alcuni studi non randomizzati di allenamento aerobico o manipolazione dietetica con integratori come la creatina o con il passaggio a fonti lipidiche, che non hanno mostrato effetti dannosi e suggeriscono benefici per un numero di mesi per quanto lungo- i risultati di tern e la conferma su coorti più grandi sono giustificati.

Nonostante queste indicazioni, l'allenamento controllato e le abitudini alimentari sono raramente seguite dai pazienti, che sperimentano limitazioni significative nell'attività della vita quotidiana e restrizione nella loro partecipazione.

Una limitazione chiave all'esercizio in GSD5 è il collo di bottiglia nel flusso di carburante attraverso il ciclo dell'acido tricarbossilico (TCA), che è imposto dalla fornitura minima di unità glucosiliche dal glicogeno muscolare e quindi dal flusso glicolitico per alimentare il ciclo TCA.

La manipolazione dietetica è stata identificata sin dagli anni ottanta come una potenziale strategia per migliorare il funzionamento nella GSD5. Nonostante le indicazioni iniziali per regimi ad alto contenuto proteico, il successivo confronto sperimentale tra diete ad alto contenuto proteico e ad alto contenuto di carboidrati ha indicato una superiorità per quest'ultimo. Particolare interesse è stato anche focalizzato sulle diete con una fonte energetica prevalentemente lipidica (LCKD chetogenica o chetogenica a basso contenuto di carboidrati) con il presupposto che i chetoni sono facilmente assorbiti dai mitocondri e possono sostituire le frazioni acil-CoA mancanti non fornite dalla sbalorditiva glicolisi bloccata a monte per l'inaccessibilità del glicogeno muscolare. LCKD ha una lunga storia come strategia terapeutica per diverse condizioni (epilessia, difetto PDH, difetto GLUT1) con un buon record di sicurezza ed efficacia e un record più scarso di tollerabilità. Esperienze isolate di LCKD sono state effettuate in pazienti con GSD5 (massimo 4 pazienti) con risultati promettenti.