Лечение болезни Макардла с помощью кетогенной диеты

Болезнь Макардла (дефицит миофосфорилазы, болезнь накопления гликогена 5 типа, GSD5, OMIM № 232600) — наследственное нарушение обмена веществ скелетных мышц. Пораженные пациенты страдают от генетически детерминированного отсутствия фермента мышечной гликогенфосфорилазы, который необходим для метаболизма гликогена. Это состояние вызвано гомозиготными или сложными гетерозиготными мутациями в гене мышечной гликогенфосфорилазы (PYGM), расположенном на хромосоме 11q13. В гене, охватывающем 20 экзонов, идентифицировано множество патогенных мутаций, и многие из них специфичны для популяции. Наиболее распространенной мутацией в Северной Европе и Северной Америке является нонсенс-мутация в Arg50stop (R50X) в экзоне 1 (ранее обозначаемом как R49X). Второй частой мутацией в этой популяции и у испанских пациентов является Gly205Ser (G205S). Болезнь Мак-Ардла является редким заболеванием с расчетной частотой 1:100 000.

Полное отсутствие мышечной фосфорилазы приводит к неспособности мобилизовать запасы гликогена в мышцах, которые обычно необходимы в качестве субстрата для выработки энергии во время анаэробного метаболизма, происходящего в начале тренировки и при высокоинтенсивных усилиях. Таким образом, у пострадавших людей симптомы усталости и дискомфорта возникают в течение нескольких минут после начала любой деятельности и во время напряженной деятельности, такой как поднятие тяжестей или ходьба в гору. Если активность продолжается, несмотря на симптомы, возникает сильная судорога (которая называется контрактурой при GSD5, поскольку сокращение мышц не вызывается нервной стимуляцией), что приводит к повреждению мышц. При значительном повреждении может развиться острый рабдомиолиз, что, в свою очередь, может привести к окрашиванию мочи в темно-коричневый/черный цвет (миоглобинурия). При тяжелом рабдомиолизе миоглобинурия может привести к острой почечной недостаточности, требующей лечения диализом.

У пациентов с GSD5 аэробный метаболизм ограничен и варьируется в зависимости от наличия альтернативных видов топлива в зависимости от физических упражнений и диеты. Показательно явление второго ветра. Феномен характеризуется способностью увеличивать производительность примерно через 7-8 минут упражнений. Второе дыхание возникает в результате повышенной доступности и метаболизма альтернативных топливных субстратов, преимущественно глюкозы, поступающей из печени, а также свободных жирных кислот, метаболизируемых посредством окислительного фосфорилирования, и кетонов, продуцируемых печенью. Несмотря на эти компенсирующие виды топлива, которые могут заменить отсутствующий распад гликогена в мышцах, способность к окислительному фосфорилированию нарушена в GSD5 из-за почти полного отсутствия пирувата, побочного продукта гликолиза.

Снижение окислительного фосфорилирования у нетренированных пациентов с GSD5, в свою очередь, снижает потребление кислорода примерно до 35% от нормы, и у пациентов с GSD5 наблюдается непропорциональное увеличение частоты сердечных сокращений во время упражнений по сравнению со здоровым контролем. Таким образом, нетренированные люди с GSD5 имеют очень ограниченную способность к физической нагрузке, что влияет на качество жизни.

Большинство пациентов обращаются во втором или третьем десятилетии жизни, хотя о симптомах часто сообщают ретроспективно с детства. С возрастом у 20-25% больных развивается стойкая мышечная слабость с преимущественным поражением плечевого пояса. Не было обнаружено четкой корреляции между генотипом и фенотипом, которая могла бы объяснить клиническую вариацию тяжести заболевания, наблюдаемую даже внутри семьи, но было выдвинуто предположение о влиянии полиморфизма в других генах.

В настоящее время лечения этого состояния не существует. Было проведено небольшое количество рандомизированных контролируемых испытаний лечения, однако наибольшее количество участников в любом предыдущем исследовании составляло 19 человек.

Прием глюкозы перед тренировкой облегчает мышечные симптомы, вызывая «второе дыхание» в начале тренировки, но при слишком частом приеме оказывает пагубное влияние на вес. Кокрановский систематический обзор тренировок при GSD5 выявил несколько нерандомизированных испытаний аэробных тренировок или диетических манипуляций либо с добавками, такими как креатин, либо со сдвигом в сторону источников липидов, которые не показали вредного воздействия и предполагают пользу в течение нескольких месяцев, однако в течение длительного времени. Требуются более поздние результаты и подтверждение на более крупных когортах.

Несмотря на эти показания, пациенты редко следуют контролируемым тренировкам и диетическим привычкам, которые испытывают значительные ограничения в повседневной активности и в своем участии.

Ключевым ограничением для упражнений при GSD5 является узкое место в потоке топлива через цикл трикарбоновых кислот (TCA), что обусловлено минимальным поступлением глюкозильных единиц из мышечного гликогена и, следовательно, гликолитическим потоком для питания цикла TCA.

Диетические манипуляции были идентифицированы с восьмидесятых годов как потенциальная стратегия улучшения функционирования при GSD5. Несмотря на первоначальные показания для режимов с высоким содержанием белка, более позднее экспериментальное сравнение диет с высоким содержанием белка и высоким содержанием углеводов показало превосходство последних. Особый интерес также был сосредоточен на диетах с преобладающим источником энергии липидов (кетогенная или низкоуглеводная кетогенная БЦБП) с предположением, что кетоны легко поглощаются митохондриями и могут заменять недостающие фрагменты ацил-КоА, не обеспечиваемые ошеломляющим гликолизом, заблокированным выше по течению для недоступность мышечного гликогена. LCKD имеет долгую историю в качестве терапевтической стратегии для нескольких состояний (эпилепсия, дефект PDH, дефект GLUT1) с хорошими показателями безопасности и эффективности и худшими показателями переносимости. Отдельные опыты с LCKD были проведены у пациентов с GSD5 (максимум 4 пациента) с многообещающими результатами.