- ICH GCP
- Register voor klinische proeven in de VS.
- Klinische proef NCT04292938
Behandeling van de ziekte van McArdle door ketogeen dieet
Ketogeen dieet bij de ziekte van McArdle: een multicentrisch enkelblind gecontroleerd onderzoek
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
De ziekte van McArdle (myofosforylasedeficiëntie, glycogeenstapelingsziekte type 5, GSD5, OMIM # 232600) is een erfelijke stofwisselingsziekte van de skeletspieren. Getroffen patiënten lijden aan een genetisch bepaald gebrek aan het enzym spierglycogeenfosforylase, dat essentieel is voor het glycogeenmetabolisme. De aandoening wordt veroorzaakt door homozygote of samengestelde heterozygote mutaties in het spierglycogeenfosforylasegen (PYGM) op chromosoom 11q13. Er zijn veel pathogene mutaties geïdentificeerd in het gen, dat zich uitstrekt over 20 exons, en vele zijn populatiespecifiek. De meest voorkomende mutatie in Noord-Europa en Noord-Amerika is een onzinmutatie bij Arg50stop (R50X) in exon 1 (voorheen R49X genoemd). Een tweede veel voorkomende mutatie in deze populatie, en bij Spaanse patiënten, is Gly205Ser (G205S). De ziekte van McArdle is een zeldzame aandoening met een geschatte incidentie van 1:100.000.
Volledige afwezigheid van spierfosforylase resulteert in het onvermogen om spierglycogeenvoorraden te mobiliseren, die normaal gesproken nodig zijn als substraat voor energieopwekking tijdens anaëroob metabolisme, dat optreedt tijdens het begin van de training en inspanningen met hoge intensiteit. Bij getroffen mensen treden daarom symptomen van vermoeidheid en ongemak op binnen enkele minuten na het begin van een activiteit en tijdens inspannende activiteiten zoals het tillen van zware gewichten of bergop lopen. Als de activiteit ondanks symptomen wordt voortgezet, treedt er een ernstige kramp op (in GSD5 een contractuur genoemd, omdat de spiercontractie niet wordt veroorzaakt door neurale stimulatie), wat leidt tot spierbeschadiging. Als de schade aanzienlijk is, kan acute rabdomyolyse optreden, wat weer kan leiden tot donkerbruine/zwarte verkleuring van de urine (myoglobinurie). Wanneer rabdomyolyse ernstig is, kan myoglobinurie leiden tot acuut nierfalen, waarvoor behandeling met dialyse nodig is.
Bij patiënten met GSD5 is het aerobe metabolisme beperkt en varieert het als functie van de beschikbaarheid van alternatieve brandstoffen als functie van lichaamsbeweging en dieet. Het tweede windverschijnsel is illustratief. Het fenomeen wordt gekenmerkt door het vermogen om de werkoutput te verhogen na ongeveer 7-8 minuten sporten. De tweede wind treedt op als gevolg van de toegenomen beschikbaarheid en het metabolisme van alternatieve brandstofsubstraten, bij voorkeur glucose geleverd door de lever, maar ook vrije vetzuren die worden gemetaboliseerd door oxidatieve fosforylering en ketonen geproduceerd door de lever. Ondanks deze compenserende brandstoffen, die de afwezige glycogeenafbraak in spieren kunnen vervangen, is het vermogen tot oxidatieve fosforylering aangetast in GSD5, vanwege een bijna volledige afwezigheid van pyruvaat, een bijproduct van glycolyse.
Verminderde oxidatieve fosforylering bij ongetrainde patiënten met GSD5 vermindert op zijn beurt het zuurstofverbruik tot ongeveer 35% van normaal en er is een onevenredige toename van de hartslag tijdens inspanning bij patiënten met GSD5 in vergelijking met gezonde controles. Ongeconditioneerde mensen met GSD5 hebben dus een zeer beperkte inspanningscapaciteit, wat de kwaliteit van leven beïnvloedt.
De meeste patiënten presenteren zich in het tweede of derde decennium, hoewel symptomen vaak met terugwerkende kracht vanaf de kindertijd worden gemeld. Met het vorderen van de leeftijd ontwikkelt 20-25% van de patiënten gefixeerde spierzwakte die voornamelijk de schoudergordel aantast. Er is geen duidelijke genotype-fenotype-correlatie gevonden om de klinische variatie in ernst te verklaren die zelfs binnen families wordt waargenomen, maar de invloed van polymorfismen in andere genen is verondersteld.
Momenteel is er geen behandeling voor de aandoening. Er is een klein aantal gerandomiseerde gecontroleerde behandelingsonderzoeken geweest, maar het grootste aantal deelnemers aan eerdere onderzoeken was 19.
Het innemen van glucose voorafgaand aan de training verlicht spiersymptomen door een 'tweede wind' te veroorzaken bij het begin van de training, maar heeft een nadelig effect op het gewicht als het te vaak wordt gebruikt. Een systematische Cochrane-review van training in GSD5 identificeerde enkele niet-gerandomiseerde onderzoeken naar aerobe training of dieetmanipulatie, hetzij met supplementen zoals creatine, hetzij met een verschuiving naar lipidenbronnen, die geen schadelijk effect vertoonden en een voordeel suggereren gedurende een aantal maanden, hoe lang ook. sternresultaten en bevestiging op grotere cohorten zijn gerechtvaardigd.
Ondanks deze indicaties worden gecontroleerde trainings- en voedingsgewoonten zelden gevolgd door patiënten, die aanzienlijke beperkingen ervaren in de activiteit van het dagelijks leven en beperking in hun deelname.
Een belangrijke beperking bij het trainen in GSD5 is het knelpunt in de brandstofstroom door de Tri Carboxylic Acid (TCA)-cyclus, die wordt opgelegd door de minimale toevoer van glucosyleenheden uit spierglycogeen en dus glycolytische flux om de TCA-cyclus te voeden.
Dieetmanipulatie wordt sinds de jaren tachtig geïdentificeerd als een mogelijke strategie om het functioneren bij GSD5 te verbeteren. Ondanks de aanvankelijke indicaties voor eiwitrijke regimes, wees een latere experimentele vergelijking van eiwitrijke versus koolhydraatrijke diëten op een superioriteit voor de laatste. Bijzondere belangstelling was ook gericht op diëten met een overheersende energiebron voor lipiden (ketogene of koolhydraatarme ketogene LCKD), in de veronderstelling dat ketonen gemakkelijk worden opgenomen door mitochondriën en de ontbrekende acyl-CoA-delen kunnen vervangen die niet worden geleverd door de duizelingwekkende glycolyse die stroomopwaarts wordt geblokkeerd voor de ontoegankelijkheid van spierglycogeen. LCKD heeft een lange geschiedenis als therapeutische strategie voor verschillende aandoeningen (epilepsie, PDH-defect, GLUT1-defect) met een goede staat van dienst op het gebied van veiligheid en werkzaamheid en een slechtere staat van dienst op het gebied van verdraagbaarheid. Geïsoleerde ervaringen met LCKD zijn uitgevoerd bij GSD5-patiënten (maximaal 4 patiënten) met veelbelovende resultaten.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Niet toepasbaar
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Treviso
-
Conegliano, Treviso, Italië, 31015
- IRCCS Medea
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- moleculair gedefinieerde glycogeenstapelingsziekte type 5, vermogen om een fietsergometer-inspanningstest uit te voeren
Uitsluitingscriteria:
- zwangerschap,
- medische aandoening die een LCKD-regime verhindert (CPT2- of acyl-CoA-deficiëntie, lever-, hart- of nierfalen, onstabiele diabetes).
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Enkel
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
---|---|
Actieve vergelijker: Ketogeen dieet
patiënten volgen een gepersonaliseerd dieet met een laag koolhydraatgehalte en een hoog lipidengehalte, waardoor de BOHB-spiegel in het bloed gedurende zes maanden tussen 1,5-4 mmol/l zal liggen
|
Dieetaanpassing, inclusief het gebruik van supplementen, met als doel een verhouding lipiden/koolhydraten-eiwitten van 3:1 te bereiken met een minimum van 1 g/kg/dieet aan eiwitten
Andere namen:
|
Geen tussenkomst: controlegroep
Patiënten zullen worden gevraagd om hun gebruikelijke dieetregime te behouden
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
---|---|---|
Verandering in maximale (piek) oxidatieve capaciteit (VO2max)
Tijdsspanne: zes maanden
|
pre- tot post-dieetvergelijking van maximaal O2-verbruik bereikt tijdens een incrementele fietsergometertest
|
zes maanden
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
---|---|---|
hartslag
Tijdsspanne: zes maanden
|
verandering in de maximale hartslag tijdens fietsen met constante belasting (HR const)
|
zes maanden
|
maximale werkdruk
Tijdsspanne: zes maanden
|
verandering in maximale belastingscapaciteit (Wmax) bij incrementele fietsergometertest
|
zes maanden
|
Looptest van 12 minuten
Tijdsspanne: zes maanden
|
de maximale loopafstand in 12 minuten
|
zes maanden
|
Vermoeidheid
Tijdsspanne: zes maanden
|
zelf beoordeelde ernst van vermoeidheidssymptomen op een Fatigue Severity Scale (FSS).
De FSS-score is 1-7 op 9 gemiddelde domeinen. 1 is minimale vermoeidheid en 7 is maximaal.
|
zes maanden
|
Verkort formulier 36 (SF36)
Tijdsspanne: zes maanden
|
de kwaliteit van leven beoordeeld met behulp van de Short Form Health Survey-vragenlijst met 36 items (SF36).
De SF36-score is 0-100, waarbij hogere waarden een slechtere uitkomst aangeven
|
zes maanden
|
Onbekwaamheid
Tijdsspanne: zes maanden
|
de functionele beperking beoordeeld met behulp van het WHO Disability Assessment Schedule 2.0 (WHODAS 2.0).
WHO-DAS 2.0-scores zijn 0-100, waarbij hogere scores een slechtere uitkomst aangeven
|
zes maanden
|
inspanning
Tijdsspanne: zes maanden
|
de mate van waargenomen inspanning tijdens constante werkbelasting (RPEconst) gescoord op een NRS-schaal van 0-10 waarbij 10 maximale pijn is
|
zes maanden
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Andrea Martinuzzi, MD, PhD, IRCCS E Medea
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Quinlivan R, Martinuzzi A, Schoser B. Pharmacological and nutritional treatment for McArdle disease (Glycogen Storage Disease type V). Cochrane Database Syst Rev. 2014 Nov 12;2014(11):CD003458. doi: 10.1002/14651858.CD003458.pub5.
- Busch V, Gempel K, Hack A, Muller K, Vorgerd M, Lochmuller H, Baumeister FA. Treatment of glycogenosis type V with ketogenic diet. Ann Neurol. 2005 Aug;58(2):341. doi: 10.1002/ana.20565. No abstract available.
- Vorgerd M, Zange J. Treatment of glycogenosys type V (McArdle disease) with creatine and ketogenic diet with clinical scores and with 31P-MRS on working leg muscle. Acta Myol. 2007 Jul;26(1):61-3.
- Cai QY, Zhou ZJ, Luo R, Gan J, Li SP, Mu DZ, Wan CM. Safety and tolerability of the ketogenic diet used for the treatment of refractory childhood epilepsy: a systematic review of published prospective studies. World J Pediatr. 2017 Dec;13(6):528-536. doi: 10.1007/s12519-017-0053-2. Epub 2017 Jul 12.
- Muzykewicz DA, Lyczkowski DA, Memon N, Conant KD, Pfeifer HH, Thiele EA. Efficacy, safety, and tolerability of the low glycemic index treatment in pediatric epilepsy. Epilepsia. 2009 May;50(5):1118-26. doi: 10.1111/j.1528-1167.2008.01959.x. Epub 2009 Feb 12.
- Roehl K, Sewak SL. Practice Paper of the Academy of Nutrition and Dietetics: Classic and Modified Ketogenic Diets for Treatment of Epilepsy. J Acad Nutr Diet. 2017 Aug;117(8):1279-1292. doi: 10.1016/j.jand.2017.06.006.
- Paoli A, Bianco A, Damiani E, Bosco G. Ketogenic diet in neuromuscular and neurodegenerative diseases. Biomed Res Int. 2014;2014:474296. doi: 10.1155/2014/474296. Epub 2014 Jul 3.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- 543
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Beschrijving IPD-plan
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .
Klinische onderzoeken op Koolhydraatarm ketogeen dieet
-
Cairo UniversityWervingObesitas | Prikkelbare Darm Syndroom | Abdominale obesitasEgypte