- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT04292938
Behandlung der McArdle-Krankheit durch ketogene Ernährung
Ketogene Ernährung bei McArdle-Krankheit: eine multizentrische kontrollierte Einzelblindstudie
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
McArdle-Krankheit (Myophosphorylase-Mangel, Glykogenspeicherkrankheit Typ 5, GSD5, OMIM # 232600) ist eine erbliche Stoffwechselstörung der Skelettmuskulatur. Betroffene Patienten leiden an einem genetisch bedingten Mangel des für den Glykogenstoffwechsel essentiellen Muskelenzyms Glykogenphosphorylase. Die Erkrankung wird durch homozygote oder zusammengesetzte heterozygote Mutationen im Muskel-Glykogen-Phosphorylase-Gen (PYGM) verursacht, das sich auf Chromosom 11q13 befindet. In dem Gen, das 20 Exons umfasst, wurden viele pathogene Mutationen identifiziert, von denen viele populationsspezifisch sind. Die häufigste Mutation in Nordeuropa und Nordamerika ist eine Nonsense-Mutation bei Arg50stop (R50X) in Exon 1 (früher als R49X bezeichnet). Eine zweite häufige Mutation in dieser Population und bei spanischen Patienten ist Gly205Ser (G205S). McArdle-Krankheit ist eine seltene Erkrankung mit einer geschätzten Inzidenz von 1:100.000.
Das vollständige Fehlen von Muskelphosphorylase führt zu der Unfähigkeit, Muskelglykogenspeicher zu mobilisieren, die normalerweise als Substrat für die Energieerzeugung während des anaeroben Stoffwechsels benötigt werden, der zu Beginn des Trainings und bei hochintensiven Anstrengungen auftritt. Bei Betroffenen treten daher Ermüdungserscheinungen und Unwohlsein innerhalb von Minuten nach Aufnahme jeglicher Aktivität und bei anstrengenden Tätigkeiten wie dem Heben schwerer Gewichte oder dem Bergaufgehen auf. Wenn die Aktivität trotz Symptomen fortgesetzt wird, kommt es zu einem starken Krampf (der bei GSD5 als Kontraktur bezeichnet wird, weil die Muskelkontraktion nicht durch neurale Stimulation verursacht wird), der zu Muskelschäden führt. Bei erheblichen Schäden kann es zu einer akuten Rhabdomyolyse kommen, die wiederum zu einer dunkelbraunen/schwarzen Verfärbung des Urins (Myoglobinurie) führen kann. Bei schwerer Rhabdomyolyse kann Myoglobinurie zu akutem Nierenversagen führen, das eine Behandlung mit Dialyse erfordert.
Bei Patienten mit GSD5 ist der aerobe Stoffwechsel begrenzt und variiert in Abhängigkeit von der Verfügbarkeit alternativer Kraftstoffe in Abhängigkeit von Bewegung und Ernährung. Das zweite Windphänomen ist illustrativ. Das Phänomen ist durch die Fähigkeit gekennzeichnet, die Arbeitsleistung nach etwa 7-8 Minuten Training zu steigern. Der zweite Wind tritt als Folge einer erhöhten Verfügbarkeit und Metabolisierung von alternativen Brennstoffsubstraten auf, vorzugsweise von der Leber gelieferte Glukose, aber auch durch oxidative Phosphorylierung metabolisierte freie Fettsäuren und von der Leber produzierte Ketone. Trotz dieser kompensatorischen Brennstoffe, die den fehlenden Glykogenabbau im Muskel ersetzen können, ist die Fähigkeit zur oxidativen Phosphorylierung bei GSD5 aufgrund eines fast vollständigen Fehlens von Pyruvat, einem Nebenprodukt der Glykolyse, beeinträchtigt.
Eine reduzierte oxidative Phosphorylierung bei untrainierten Patienten mit GSD5 reduziert wiederum den Sauerstoffverbrauch auf etwa 35 % des Normalwertes und es gibt einen überproportionalen Anstieg der Herzfrequenz während des Trainings bei Patienten mit GSD5 im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen. Daher haben unkonditionierte Menschen mit GSD5 eine sehr begrenzte körperliche Leistungsfähigkeit, was die Lebensqualität beeinträchtigt.
Die meisten Patienten stellen sich in der zweiten oder dritten Dekade vor, obwohl die Symptome oft rückwirkend aus der Kindheit berichtet werden. Mit fortschreitendem Alter entwickelt ein Anteil von 20-25 % der Patienten eine fixierte Muskelschwäche, die vorwiegend den Schultergürtel betrifft. Es wurde keine eindeutige Genotyp-Phänotyp-Korrelation gefunden, um die klinische Variation des Schweregrades zu erklären, die sogar innerhalb von Familien beobachtet wird, aber der Einfluss von Polymorphismen in anderen Genen wurde angenommen.
Derzeit gibt es keine Behandlung für die Erkrankung. Es gab eine kleine Anzahl randomisierter kontrollierter Behandlungsstudien, die größte Teilnehmerzahl in früheren Studien war jedoch 19.
Die Einnahme von Glukose vor dem Training lindert die Muskelsymptome, indem sie zu Beginn des Trainings einen „zweiten Aufschwung“ auslöst, hat jedoch nachteilige Auswirkungen auf das Gewicht, wenn sie zu häufig verwendet wird. Eine systematische Überprüfung von Cochrane zum Training bei GSD5 identifizierte einige nicht randomisierte Studien zu aerobem Training oder Ernährungsumstellung entweder mit Nahrungsergänzungsmitteln wie Kreatin oder mit Umstellung auf Lipidquellen, die keine schädlichen Auswirkungen zeigten und auf einen Nutzen über mehrere Monate hindeuten, wie lange auch immer. Tern-Ergebnisse und eine Bestätigung bei größeren Kohorten sind gerechtfertigt.
Trotz dieser Indikationen werden kontrollierte Trainings- und Ernährungsgewohnheiten selten von Patienten befolgt, die erhebliche Einschränkungen in der Aktivität des täglichen Lebens und eine Einschränkung ihrer Teilnahme erfahren.
Eine wesentliche Einschränkung für das Training bei GSD5 ist der Engpass im Kraftstofffluss durch den Tricarbonsäure (TCA)-Zyklus, der durch die minimale Zufuhr von Glucosyleinheiten aus Muskelglykogen und somit durch den glykolytischen Fluss zur Versorgung des TCA-Zyklus auferlegt wird.
Ernährungsmanipulation wurde seit den achtziger Jahren als potenzielle Strategie zur Verbesserung der Funktion bei GSD5 identifiziert. Trotz anfänglicher Indikationen für eiweißreiche Ernährungsweisen deutete ein späterer experimenteller Vergleich von eiweißreicher gegenüber kohlenhydratreicher Ernährung auf eine Überlegenheit der letzteren hin. Besonderes Interesse galt auch Diäten mit vorherrschender Lipid-Energiequelle (ketogene oder kohlenhydratarme ketogene LCKD) mit der Annahme, dass Ketone leicht von den Mitochondrien aufgenommen werden und die fehlenden Acyl-CoA-Einheiten ersetzen können, die nicht durch die stromaufwärts blockierte erstaunliche Glykolyse bereitgestellt werden die Unzugänglichkeit von Muskelglykogen. LCKD hat eine lange Geschichte als therapeutische Strategie für verschiedene Erkrankungen (Epilepsie, PDH-Defekt, GLUT1-Defekt) mit einer guten Bilanz in Bezug auf Sicherheit und Wirksamkeit und einer schlechteren Bilanz in Bezug auf Verträglichkeit. Vereinzelte Erfahrungen mit LCKD wurden bei GSD5-Patienten (maximal 4 Patienten) mit vielversprechenden Ergebnissen durchgeführt.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Unzutreffend
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
Treviso
-
Conegliano, Treviso, Italien, 31015
- IRCCS Medea
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- molekular definierte Glykogenspeicherkrankheit Typ 5, Fähigkeit zur Durchführung eines Fahrradergometer-Belastungstests
Ausschlusskriterien:
- Schwangerschaft,
- Erkrankungen, die eine LCKD-Behandlung verhindern (CPT2- oder Acyl-CoA-Mangel, Leber-, Herz- oder Nierenversagen, instabiler Diabetes).
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Single
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Aktiver Komparator: Ketogene Ernährung
Die Patienten folgen einer personalisierten Diät mit wenig Kohlenhydraten und hohen Lipiden, die dazu führt, dass der BOHB-Blutspiegel sechs Monate lang zwischen 1,5 und 4 mmol/l liegt
|
Ernährungsumstellung, einschließlich der Verwendung von Nahrungsergänzungsmitteln, mit dem Ziel, ein Lipid/Kohlenhydrat-Protein-Verhältnis von 3:1 mit einem Proteingehalt von mindestens 1 g/kg/Tag zu erreichen
Andere Namen:
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Kein Eingriff: Kontrollgruppe
Die Patienten werden gebeten, ihre übliche Ernährungsweise beizubehalten
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Änderung der maximalen (Spitzen-)oxidativen Kapazität (VO2max)
Zeitfenster: sechs Monate
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Pre-Post-Diät-Vergleich des maximalen O2-Verbrauchs, der während eines inkrementellen Fahrradergometer-Tests erreicht wurde
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sechs Monate
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
---|---|---|
Pulsschlag
Zeitfenster: sechs Monate
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Änderung der maximalen Herzfrequenz während konstanter Belastungszyklen (HR const)
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sechs Monate
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maximale Arbeitsbelastung
Zeitfenster: sechs Monate
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Änderung der maximalen Belastbarkeit (Wmax) beim inkrementellen Fahrradergometertest
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sechs Monate
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12 min Gehtest
Zeitfenster: sechs Monate
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die maximale Gehstrecke in 12 Minuten
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sechs Monate
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Ermüdung
Zeitfenster: sechs Monate
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selbst eingeschätzte Schwere der Erschöpfungssymptome auf einer Fatigue Severity Scale (FSS).
Die FSS-Bewertung beträgt 1-7 auf 9 gemittelten Domänen. 1 ist minimale Ermüdung und 7 ist maximal.
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sechs Monate
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Kurzform 36 (SF36)
Zeitfenster: sechs Monate
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die Lebensqualität, die mit dem 36-Punkte-Kurzform-Gesundheitsfragebogen (SF36) bewertet wurde.
Das SF36-Scoring liegt zwischen 0 und 100, wobei höhere Werte ein schlechteres Ergebnis anzeigen
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sechs Monate
|
Behinderung
Zeitfenster: sechs Monate
|
die anhand des WHO Disability Assessment Schedule 2.0 (WHODAS 2.0) bewertete funktionelle Behinderung.
Das WHO-DAS 2.0-Scoring liegt zwischen 0 und 100, wobei höhere Scores ein schlechteres Ergebnis anzeigen
|
sechs Monate
|
Anstrengung
Zeitfenster: sechs Monate
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die Rate der wahrgenommenen Anstrengung während konstanter Belastungszyklen (RPEconst), bewertet auf einer NRS-Skala von 0-10, wobei 10 der maximale Schmerz ist
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sechs Monate
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Andrea Martinuzzi, MD, PhD, IRCCS E Medea
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Quinlivan R, Martinuzzi A, Schoser B. Pharmacological and nutritional treatment for McArdle disease (Glycogen Storage Disease type V). Cochrane Database Syst Rev. 2014 Nov 12;2014(11):CD003458. doi: 10.1002/14651858.CD003458.pub5.
- Busch V, Gempel K, Hack A, Muller K, Vorgerd M, Lochmuller H, Baumeister FA. Treatment of glycogenosis type V with ketogenic diet. Ann Neurol. 2005 Aug;58(2):341. doi: 10.1002/ana.20565. No abstract available.
- Vorgerd M, Zange J. Treatment of glycogenosys type V (McArdle disease) with creatine and ketogenic diet with clinical scores and with 31P-MRS on working leg muscle. Acta Myol. 2007 Jul;26(1):61-3.
- Cai QY, Zhou ZJ, Luo R, Gan J, Li SP, Mu DZ, Wan CM. Safety and tolerability of the ketogenic diet used for the treatment of refractory childhood epilepsy: a systematic review of published prospective studies. World J Pediatr. 2017 Dec;13(6):528-536. doi: 10.1007/s12519-017-0053-2. Epub 2017 Jul 12.
- Muzykewicz DA, Lyczkowski DA, Memon N, Conant KD, Pfeifer HH, Thiele EA. Efficacy, safety, and tolerability of the low glycemic index treatment in pediatric epilepsy. Epilepsia. 2009 May;50(5):1118-26. doi: 10.1111/j.1528-1167.2008.01959.x. Epub 2009 Feb 12.
- Roehl K, Sewak SL. Practice Paper of the Academy of Nutrition and Dietetics: Classic and Modified Ketogenic Diets for Treatment of Epilepsy. J Acad Nutr Diet. 2017 Aug;117(8):1279-1292. doi: 10.1016/j.jand.2017.06.006.
- Paoli A, Bianco A, Damiani E, Bosco G. Ketogenic diet in neuromuscular and neurodegenerative diseases. Biomed Res Int. 2014;2014:474296. doi: 10.1155/2014/474296. Epub 2014 Jul 3.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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