生酮饮食治疗麦卡德尔病

McArdle 病（肌磷酸化酶缺乏症，糖原贮积病 5 型，GSD5，OMIM # 232600）是一种遗传性骨骼肌代谢障碍。 受影响的患者患有由基因决定的缺乏肌糖原磷酸化酶，这是糖原代谢所必需的。 该病症是由位于染色体 11q13 的肌糖原磷酸化酶基因 (PYGM) 的纯合子或复合杂合子突变引起的。 已在该基因中鉴定出许多致病性突变，该基因跨越 20 个外显子，其中许多是特定于人群的。 北欧和北美最常见的突变是外显子 1（以前称为 R49X）中 Arg50stop (R50X) 的无义突变。 该人群和西班牙患者中的第二个常见突变是 Gly205Ser (G205S)。 McArdle 病是一种罕见的疾病，估计发病率为 1:100,000。

完全缺乏肌肉磷酸化酶会导致无法调动肌糖原储备，而肌糖原储备通常是无氧代谢过程中产生能量所必需的底物，厌氧代谢发生在运动开始和高强度运动期间。 因此，在受影响的人中，疲劳和不适的症状会在开始任何活动后的几分钟内以及在举重或上坡行走等剧烈活动期间出现。 如果不顾症状继续活动，则会发生严重的抽筋（在 GSD5 中称为挛缩，因为肌肉收缩不是由神经刺激引起的），从而导致肌肉损伤。 如果损伤很大，可能会发生急性横纹肌溶解，进而导致尿液呈深棕色/黑色（肌红蛋白尿）。 当横纹肌溶解严重时，肌红蛋白尿可导致急性肾功能衰竭，需要透析治疗。

在 GSD5 患者中，有氧代谢是有限的，并且随着替代燃料的可用性以及运动和饮食的变化而变化。 第二种风现象很能说明问题。 该现象的特点是在运动约 7-8 分钟后能够增加工作量。 第二次风的发生是由于替代燃料底物的可用性和代谢增加，优先从肝脏供应葡萄糖，但也包括通过氧化磷酸化代谢的游离脂肪酸和肝脏产生的酮。 尽管有这些补偿性燃料可以替代肌肉中糖原分解的缺失，但 GSD5 中的氧化磷酸化能力受损，因为几乎完全没有丙酮酸，这是糖酵解的副产物。

未经训练的 GSD5 患者氧化磷酸化减少反过来又将耗氧量降低至正常值的约 35%，并且与健康对照组相比，GSD5 患者在运动期间心率不成比例地增加。 因此，无条件的 GSD5 患者的运动能力非常有限，这会影响生活质量。

大多数患者出现在 20 岁或 30 岁，尽管症状通常是从童年时期回顾性报告的。 随着年龄的增长，20-25% 的患者会出现主要影响肩带的固定性肌肉无力。 没有发现明确的基因型-表型相关性来解释甚至在家庭中观察到的严重程度的临床差异，但已经假设了其他基因多态性的影响。

目前，尚无治疗方法。 有少量随机对照治疗试验，但以往任何研究中参与者人数最多的是 19 人。

运动前服用葡萄糖可在运动开始时诱发“二次风”，从而减轻肌肉症状，但如果使用过于频繁，则会对体重产生不利影响。 Cochrane 对 GSD5 训练的系统评价确定了一些非随机试验，这些试验使用肌酸等补充剂或转向脂质来源进行有氧训练或饮食控制，这些试验没有显示出有害影响，并表明在数月内有益，无论时间长短-有必要对更大的队列进行最终结果和确认。

尽管有这些适应症，但患者很少遵循受控训练和饮食习惯，他们在日常生活活动和参与方面受到严重限制。

GSD5 运动的一个关键限制是通过三羧酸 (TCA) 循环的燃料流瓶颈，这是由肌肉糖原中的葡萄糖基单元供应最少以及因此为 TCA 循环提供糖酵解通量所造成的。

自八十年代以来，饮食控制已被确定为改善 GSD5 功能的潜在策略。 尽管最初有高蛋白饮食的迹象，但后来对高蛋白与高碳水化合物饮食的实验比较表明后者具有优势。 还特别关注以脂质能量来源（生酮或低碳水化合物生酮 LCKD）为主的饮食，假设酮很容易被线粒体吸收，并且可以替代缺失的酰基辅酶 A 部分，这些酰基辅酶 A 部分不是由上游阻断的惊人糖酵解提供的肌糖原的不可接近性。 LCKD 作为多种疾病（癫痫、PDH 缺陷、GLUT1 缺陷）的治疗策略具有悠久的历史，具有良好的安全性和有效性记录以及较差的耐受性记录。 已经在 GSD5 患者（最多 4 名患者）中进行了 LCKD 的孤立经验，并取得了有希望的结果。