Traitement de la maladie de McArdle par régime cétogène

La maladie de McArdle (déficit en myophosphorylase, maladie du stockage du glycogène de type 5, GSD5, OMIM # 232600) est un trouble métabolique héréditaire du muscle squelettique. Les patients affectés souffrent d'un manque génétiquement déterminé de l'enzyme glycogène phosphorylase musculaire, qui est essentielle pour le métabolisme du glycogène. La maladie est causée par des mutations homozygotes ou hétérozygotes composées du gène de la glycogène phosphorylase musculaire (PYGM) situé sur le chromosome 11q13. De nombreuses mutations pathogènes ont été identifiées dans le gène, qui s'étend sur 20 exons, et beaucoup sont spécifiques à la population. La mutation la plus courante en Europe du Nord et en Amérique du Nord est une mutation non-sens à Arg50stop (R50X) dans l'exon 1 (précédemment appelé R49X). Une deuxième mutation fréquente dans cette population, et chez les patients espagnols, est Gly205Ser (G205S). La maladie de McArdle est une maladie rare dont l'incidence est estimée à 1/100 000.

L'absence totale de phosphorylase musculaire entraîne l'incapacité de mobiliser les réserves de glycogène musculaire, qui sont normalement nécessaires comme substrat pour la génération d'énergie pendant le métabolisme anaérobie, qui se produit au début de l'exercice et des efforts de haute intensité. Chez les personnes concernées, les symptômes de fatigue et d'inconfort apparaissent donc quelques minutes après le début de toute activité et lors d'activités intenses telles que soulever des poids lourds ou marcher en montée. Si l'activité se poursuit malgré les symptômes, une crampe sévère (appelée contracture dans GSD5, car la contraction musculaire n'est pas causée par une stimulation neurale) se produit, ce qui entraîne des lésions musculaires. Si les dommages sont importants, une rhabdomyolyse aiguë peut survenir, ce qui peut entraîner une décoloration brun foncé/noir de l'urine (myoglobinurie). Lorsque la rhabdomyolyse est sévère, la myoglobinurie peut entraîner une insuffisance rénale aiguë, nécessitant un traitement par dialyse.

Chez les patients atteints de GSD5, le métabolisme aérobie est limité et varie en fonction de la disponibilité des carburants alternatifs en fonction de l'exercice et de l'alimentation. Le deuxième phénomène de vent est illustratif. Le phénomène se caractérise par la capacité d'augmenter la production de travail après environ 7 à 8 minutes d'exercice. Le second souffle se produit en conséquence de la disponibilité et du métabolisme accrus de substrats énergétiques alternatifs, préférentiellement le glucose fourni par le foie, mais aussi les acides gras libres métabolisés par phosphorylation oxydative et les cétones produites par le foie. Malgré ces carburants compensatoires, qui peuvent se substituer à l'absence de dégradation du glycogène dans le muscle, la capacité de phosphorylation oxydative est altérée dans GSD5, en raison d'une absence quasi totale de pyruvate, un sous-produit de la glycolyse.

La phosphorylation oxydative réduite chez les patients non entraînés atteints de GSD5 réduit à son tour la consommation d'oxygène à environ 35% de la normale et il y a une augmentation disproportionnée de la fréquence cardiaque pendant l'exercice chez les patients atteints de GSD5 par rapport aux témoins sains. Ainsi, les personnes non conditionnées atteintes de GSD5 ont une capacité d'exercice très limitée, ce qui affecte la qualité de vie.

La plupart des patients se présentent dans la deuxième ou la troisième décennie, bien que les symptômes soient souvent rapportés rétrospectivement depuis l'enfance. Avec l'âge, une proportion de 20 à 25 % des patients développent une faiblesse musculaire fixe affectant principalement la ceinture scapulaire. Aucune corrélation claire génotype-phénotype n'a été trouvée pour expliquer la variation clinique de la gravité observée même au sein des familles, mais l'influence des polymorphismes dans d'autres gènes a été émise comme hypothèse.

Actuellement, il n'existe aucun traitement pour la maladie. Il y a eu un petit nombre d'essais de traitement contrôlés randomisés, mais le plus grand nombre de participants à une étude précédente était de 19.

La prise de glucose avant l'exercice atténue les symptômes musculaires en induisant un « second souffle » au début de l'exercice, mais a des effets néfastes sur le poids s'il est utilisé trop fréquemment. Une revue systématique Cochrane de l'entraînement au GSD5 a identifié quelques essais non randomisés d'entraînement aérobique ou de manipulation alimentaire soit avec des suppléments tels que la créatine, soit avec un changement vers des sources de lipides, qui n'ont montré aucun effet nocif et suggèrent un bénéfice sur un certain nombre de mois, quelle que soit la durée. les résultats ternes et la confirmation sur des cohortes plus importantes sont justifiés.

Malgré ces indications, les entraînements contrôlés et les habitudes alimentaires sont rarement suivis par les patients, qui connaissent des limitations importantes dans les activités de la vie quotidienne et des restrictions dans leur participation.

Une limitation clé à l'exercice dans GSD5 est le goulot d'étranglement du flux de carburant à travers le cycle de l'acide tricarboxylique (TCA), qui est imposé par l'apport minimal d'unités glucosyl provenant du glycogène musculaire et donc du flux glycolytique pour alimenter le cycle TCA.

La manipulation alimentaire a été identifiée depuis les années 80 comme une stratégie potentielle pour améliorer le fonctionnement dans GSD5. Malgré les indications initiales pour les régimes riches en protéines, une comparaison expérimentale ultérieure des régimes riches en protéines par rapport aux régimes riches en glucides a indiqué une supériorité pour ces derniers. Un intérêt particulier a également été porté sur les régimes à source d'énergie lipidique prédominante (LCKD cétogène ou cétogène à faible teneur en glucides) avec l'hypothèse que les cétones sont facilement absorbées par les mitochondries et peuvent se substituer aux fragments acyl-CoA manquants non fournis par la glycolyse échelonnée bloquée en amont pour l'inaccessibilité du glycogène musculaire. La LCKD a une longue histoire en tant que stratégie thérapeutique pour plusieurs affections (épilepsie, défaut PDH, défaut GLUT1) avec un bon dossier d'innocuité et d'efficacité et un dossier de tolérabilité plus faible. Des expériences isolées de LCKD ont été réalisées chez des patients GSD5 (maximum 4 patients) avec des résultats prometteurs.