Tratamento da doença de McArdle por dieta cetogênica

A doença de McArdle (deficiência de miofosforilase, doença de armazenamento de glicogênio tipo 5, GSD5, OMIM # 232600) é um distúrbio metabólico hereditário do músculo esquelético. Os pacientes afetados sofrem de falta geneticamente determinada da enzima glicogênio fosforilase muscular, que é essencial para o metabolismo do glicogênio. A condição é causada por mutações homozigóticas ou heterozigóticas compostas no gene da glicogênio fosforilase muscular (PYGM) localizado no cromossomo 11q13. Muitas mutações patogênicas foram identificadas no gene, que abrange 20 exons, e muitas são específicas da população. A mutação mais comum no norte da Europa e na América do Norte é uma mutação sem sentido em Arg50stop (R50X) no exon 1 (anteriormente referido como R49X). Uma segunda mutação frequente nesta população, e em pacientes espanhóis, é Gly205Ser (G205S). A doença de McArdle é uma doença rara com incidência estimada de 1:100.000.

A ausência completa de fosforilase muscular resulta na incapacidade de mobilizar os estoques de glicogênio muscular, que normalmente são necessários como substrato para geração de energia durante o metabolismo anaeróbico, que ocorre durante o início do exercício e esforços de alta intensidade. Nas pessoas afetadas, os sintomas de fadiga e desconforto ocorrem minutos após o início de qualquer atividade e durante atividades extenuantes, como levantar pesos pesados ​​ou caminhar em subidas. Se a atividade for continuada apesar dos sintomas, ocorre uma cãibra intensa (que é chamada de contratura no GSD5, porque a contração muscular não é causada por estimulação neural), o que leva a danos musculares. Se o dano for substancial, pode ocorrer rabdomiólise aguda, que por sua vez pode resultar em descoloração marrom-escura/preta da urina (mioglobinúria). Quando a rabdomiólise é grave, a mioglobinúria pode levar à insuficiência renal aguda, necessitando de tratamento com diálise.

Em pacientes com GSD5, o metabolismo aeróbico é limitado e varia em função da disponibilidade de combustíveis alternativos em função de exercícios e dieta. O fenômeno do segundo vento é ilustrativo. O fenômeno é caracterizado pela capacidade de aumentar a produção de trabalho após cerca de 7-8 minutos de exercício. O segundo vento ocorre como consequência do aumento da disponibilidade e metabolismo de substratos de combustível alternativo, preferencialmente glicose fornecida pelo fígado, mas também ácidos graxos livres metabolizados por fosforilação oxidativa e cetonas produzidas pelo fígado. Apesar desses combustíveis compensatórios, que podem substituir a quebra de glicogênio ausente no músculo, a capacidade de fosforilação oxidativa é prejudicada no GSD5, devido a uma quase completa ausência de piruvato, um subproduto da glicólise.

A fosforilação oxidativa reduzida em pacientes não treinados com GSD5, por sua vez, reduz o consumo de oxigênio para aproximadamente 35% do normal e há um aumento desproporcional da frequência cardíaca durante o exercício em pacientes com GSD5 em comparação com controles saudáveis. Assim, pessoas não condicionadas com GSD5 têm capacidade de exercício muito limitada, o que afeta a qualidade de vida.

A maioria dos pacientes se apresenta na segunda ou terceira década, embora os sintomas sejam frequentemente relatados retrospectivamente desde a infância. Com o avanço da idade, uma proporção de 20-25% dos pacientes desenvolve fraqueza muscular fixa afetando predominantemente a cintura escapular. Nenhuma correlação genótipo-fenótipo clara foi encontrada para explicar a variação clínica na gravidade observada mesmo dentro das famílias, mas a influência de polimorfismos em outros genes foi hipotetizada.

Atualmente, não há tratamento para a condição. Houve um pequeno número de ensaios de tratamento randomizados e controlados, no entanto, o maior número de participantes em qualquer estudo anterior foi de 19.

Tomar glicose antes do exercício alivia os sintomas musculares ao induzir um "segundo fôlego" no início do exercício, mas tem efeitos prejudiciais sobre o peso se usado com muita frequência. Uma revisão sistemática Cochrane de treinamento em GSD5 identificou alguns ensaios não randomizados de treinamento aeróbico ou manipulação dietética com suplementos como creatina ou com mudança para fontes lipídicas, que não mostraram nenhum efeito prejudicial e sugerem benefícios ao longo de vários meses, porém longos. resultados modernos e confirmação em coortes maiores são garantidos.

Apesar dessas indicações, o treinamento controlado e os hábitos alimentares raramente são seguidos pelos pacientes, que apresentam limitações significativas nas atividades de vida diária e restrição em sua participação.

Uma limitação importante para o exercício no GSD5 é o gargalo no fluxo de combustível através do ciclo do ácido tricarboxílico (TCA), que é imposto pelo suprimento mínimo de unidades de glicosil do glicogênio muscular e, portanto, do fluxo glicolítico para alimentar o ciclo do TCA.

A manipulação dietética foi identificada desde a década de 80 como uma estratégia potencial para melhorar o funcionamento na GSD5. Apesar das indicações iniciais para regimes ricos em proteínas, a comparação experimental posterior de dietas ricas em proteínas e ricas em carboidratos indicou uma superioridade para o último. Interesse particular também foi focado em dietas com fonte de energia lipídica predominante (LCKD cetogênica ou cetogênica com baixo teor de carboidratos), com a suposição de que as cetonas são facilmente absorvidas pelas mitocôndrias e podem substituir as porções acil-CoA ausentes não fornecidas pela glicólise escalonada bloqueada a montante para a inacessibilidade do glicogênio muscular. A LCKD tem uma longa história como estratégia terapêutica para várias condições (epilepsia, defeito PDH, defeito GLUT1) com um bom histórico de segurança e eficácia e um pior registro de tolerabilidade. Experiências isoladas de LCKD foram realizadas em pacientes GSD5 (máximo de 4 pacientes) com resultados promissores.