McArdle sygdomsbehandling ved ketogen diæt

McArdle-sygdom (myophosphorylase-mangel, glykogenoplagringssygdom type 5, GSD5, OMIM # 232600) er en arvelig metabolisk lidelse i skeletmuskulaturen. Berørte patienter lider af genetisk betinget mangel på enzymet muskelglykogenphosphorylase, som er afgørende for glykogenmetabolismen. Tilstanden er forårsaget af homozygote eller sammensatte heterozygote mutationer i muskelglykogenphosphorylasegenet (PYGM) placeret ved kromosom 11q13. Mange patogene mutationer er blevet identificeret i genet, som spænder over 20 exoner, og mange er populationsspecifikke. Den mest almindelige mutation i Nordeuropa og Nordamerika er en nonsens-mutation ved Arg50stop (R50X) i exon 1 (tidligere omtalt som R49X). En anden hyppig mutation i denne population og hos spanske patienter er Gly205Ser (G205S). McArdles sygdom er en sjælden lidelse med en estimeret forekomst på 1:100.000.

Fuldstændig fravær af muskelphosphorylase resulterer i manglende evne til at mobilisere muskelglykogenlagre, som normalt er nødvendige som substrat for energigenerering under anaerob metabolisme, som opstår under træningsstart og højintensive anstrengelser. Hos berørte mennesker opstår symptomer på træthed og ubehag derfor inden for få minutter efter påbegyndelse af enhver aktivitet og under anstrengende aktivitet såsom at løfte tunge vægte eller gå op ad bakke. Hvis aktiviteten fortsættes på trods af symptomer, opstår der en alvorlig krampe (som kaldes en kontraktur i GSD5, fordi muskelsammentrækningen ikke er forårsaget af neural stimulation), som fører til muskelskade. Hvis skaden er betydelig, kan der opstå akut rabdomyolyse, som igen kan resultere i mørkebrun/sort misfarvning af urinen (myoglobinuri). Når rhabdomyolyse er alvorlig, kan myoglobinuri føre til akut nyresvigt, hvilket kræver behandling med dialyse.

Hos patienter med GSD5 er aerob metabolisme begrænset og varierer som funktion af tilgængeligheden af ​​alternative brændstoffer som funktion af træning og kost. Det andet vindfænomen er illustrativt. Fænomenet er karakteriseret ved evnen til at øge arbejdsydelsen efter cirka 7-8 minutters træning. Den anden vind opstår som en konsekvens af øget tilgængelighed og metabolisme af alternative brændstofsubstrater, fortrinsvis glukose tilført fra leveren, men også frie fedtsyrer metaboliseret gennem oxidativ fosforylering og ketoner produceret af leveren. På trods af disse kompenserende brændstoffer, som kan erstatte den manglende glykogennedbrydning i muskler, er kapaciteten til oxidativ fosforylering svækket i GSD5 på grund af et næsten fuldstændigt fravær af pyruvat, et biprodukt af glykolyse.

Reduceret oxidativ fosforylering hos utrænede patienter med GSD5 reducerer igen iltforbruget til cirka 35 % af det normale, og der er en uforholdsmæssig stigning i hjertefrekvensen under træning hos patienter med GSD5 sammenlignet med raske kontroller. Ubetingede personer med GSD5 har således meget begrænset træningskapacitet, hvilket påvirker livskvaliteten.

De fleste patienter er til stede i det andet eller tredje årti, selvom symptomer ofte rapporteres retrospektivt fra barndommen. Med stigende alder udvikler en andel på 20-25 % af patienterne fikseret muskelsvaghed, der overvejende påvirker skulderbæltet. Der er ikke fundet nogen entydig genotype-fænotype-korrelation for at forklare den kliniske variation i sværhedsgrad, der er observeret selv inden for familier, men påvirkningen af ​​polymorfismer i andre gener er blevet antaget.

I øjeblikket er der ingen behandling for tilstanden. Der har været et lille antal randomiserede kontrollerede behandlingsforsøg, men det største antal deltagere i nogen tidligere undersøgelse var 19.

Indtagelse af glukose før træning lindrer muskelsymptomer ved at fremkalde en 'anden vind' ved starten af ​​træningen, men har en skadelig effekt på vægten, hvis den bruges for ofte. En Cochrane systematisk gennemgang af træning i GSD5 identificerede nogle få ikke-randomiserede forsøg med aerob træning eller diætmanipulation enten med kosttilskud som kreatin eller med skift til lipidkilder, som ikke viste nogen skadelig effekt og tyder på fordele over et antal måneder, uanset hvor længe- ternresultater og bekræftelse på større kohorter er berettiget.

På trods af disse indikationer følges kontrollerede trænings- og kostvaner sjældent af patienter, som oplever betydelige begrænsninger i dagligdagens aktivitet og begrænsninger i deres deltagelse.

En vigtig begrænsning for træning i GSD5 er flaskehalsen i brændstofflowet gennem tricarboxylsyrecyklussen (TCA), som pålægges af den minimale forsyning af glucosylenheder fra muskelglykogen og dermed glykolytisk flux til at fodre TCA-cyklussen.

Kostmanipulation er blevet identificeret siden firserne som en potentiel strategi til at forbedre funktionen i GSD5. På trods af de første indikationer for regimer med højt proteinindhold, viste senere eksperimentel sammenligning af kost med højt proteinindhold vs. højt kulhydratdiæt en overlegenhed for sidstnævnte. Særlig interesse blev også fokuseret på diæter med overvejende lipidenergikilde (ketogen eller lavkulhydrat ketogen LCKD) med den antagelse, at ketoner let optages af mitokondrier og kan erstatte de manglende acyl-CoA-dele, der ikke er tilvejebragt af den svimlende glykolyse blokeret opstrøms for utilgængeligheden af ​​muskelglykogen. LCKD har en lang historie som en terapeutisk strategi for flere tilstande (epilepsi, PDH-defekt, GLUT1-defekt) med en god registrering af sikkerhed og effekt og en dårligere fortegnelse over tolerabilitet. Isolerede erfaringer med LCKD er blevet udført hos GSD5-patienter (maksimalt 4 patienter) med lovende resultater.