- ICH GCP
- Registro de ensayos clínicos de EE. UU.
- Ensayo clínico NCT04292938
Tratamiento de la enfermedad de McArdle mediante dieta cetogénica
Dieta cetogénica en la enfermedad de McArdle: un ensayo multicéntrico simple ciego controlado
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La enfermedad de McArdle (deficiencia de miofosforilasa, enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo 5, GSD5, OMIM n.° 232600) es un trastorno metabólico hereditario del músculo esquelético. Los pacientes afectados sufren de una falta determinada genéticamente de la enzima glucógeno fosforilasa muscular, que es esencial para el metabolismo del glucógeno. La afección es causada por mutaciones homocigóticas o heterocigóticas compuestas en el gen de la glucógeno fosforilasa muscular (PYGM) ubicado en el cromosoma 11q13. Se han identificado muchas mutaciones patógenas en el gen, que abarca 20 exones, y muchas son específicas de la población. La mutación más común en el norte de Europa y América del Norte es una mutación sin sentido en Arg50stop (R50X) en el exón 1 (anteriormente denominado R49X). Una segunda mutación frecuente en esta población, y en pacientes españoles, es Gly205Ser (G205S). La enfermedad de McArdle es un trastorno raro con una incidencia estimada de 1:100.000.
La ausencia total de fosforilasa muscular da como resultado la incapacidad de movilizar las reservas de glucógeno muscular, que normalmente se requieren como sustrato para la generación de energía durante el metabolismo anaeróbico, que ocurre durante el inicio del ejercicio y los esfuerzos de alta intensidad. En las personas afectadas, los síntomas de fatiga e incomodidad aparecen a los pocos minutos de iniciar cualquier actividad y durante actividades extenuantes como levantar objetos pesados o caminar cuesta arriba. Si se continúa con la actividad a pesar de los síntomas, se produce un calambre intenso (lo que se denomina contractura en GSD5, porque la contracción muscular no es provocada por estimulación neural), lo que provoca daño muscular. Si el daño es sustancial, puede ocurrir una rabdomiólisis aguda, que a su vez puede resultar en una coloración marrón oscuro/negra de la orina (mioglobinuria). Cuando la rabdomiólisis es grave, la mioglobinuria puede provocar insuficiencia renal aguda, que requiere tratamiento con diálisis.
En pacientes con GSD5, el metabolismo aeróbico es limitado y varía en función de la disponibilidad de combustibles alternativos en función del ejercicio y la dieta. El fenómeno del segundo viento es ilustrativo. El fenómeno se caracteriza por la capacidad de aumentar la producción de trabajo después de unos 7-8 minutos de ejercicio. El segundo viento se produce como consecuencia de una mayor disponibilidad y metabolismo de sustratos de combustibles alternativos, preferentemente la glucosa suministrada por el hígado, pero también los ácidos grasos libres metabolizados a través de la fosforilación oxidativa y las cetonas producidas por el hígado. A pesar de estos combustibles compensatorios, que pueden sustituir la ausencia de descomposición del glucógeno en el músculo, la capacidad de fosforilación oxidativa se ve afectada en GSD5, debido a una ausencia casi completa de piruvato, un subproducto de la glucólisis.
La fosforilación oxidativa reducida en pacientes desentrenados con GSD5 a su vez reduce el consumo de oxígeno a aproximadamente un 35 % de lo normal y hay un aumento desproporcionado en la frecuencia cardíaca durante el ejercicio en pacientes con GSD5 en comparación con los controles sanos. Por lo tanto, las personas no condicionadas con GSD5 tienen una capacidad de ejercicio muy limitada, lo que afecta la calidad de vida.
La mayoría de los pacientes se presentan en la segunda o tercera década, aunque los síntomas a menudo se informan retrospectivamente desde la infancia. Con el avance de la edad, una proporción del 20-25% de los pacientes desarrollan debilidad muscular fija que afecta predominantemente a la cintura escapular. No se ha encontrado una correlación genotipo-fenotipo clara para explicar la variación clínica en la gravedad observada incluso dentro de las familias, pero se ha planteado la hipótesis de la influencia de los polimorfismos en otros genes.
Actualmente, no hay tratamiento para la condición. Ha habido una pequeña cantidad de ensayos de tratamiento controlados aleatorios; sin embargo, la mayor cantidad de participantes en cualquier estudio anterior fue de 19.
Tomar glucosa antes del ejercicio alivia los síntomas musculares al inducir un "segundo aliento" al comienzo del ejercicio, pero tiene efectos perjudiciales sobre el peso si se usa con demasiada frecuencia. Una revisión sistemática Cochrane de entrenamiento en GSD5 identificó algunos ensayos no aleatorios de entrenamiento aeróbico o manipulación dietética, ya sea con suplementos como la creatina o con un cambio hacia fuentes de lípidos, que no mostraron efectos dañinos y sugieren un beneficio durante varios meses, sin importar el tiempo. Se justifican los resultados a largo plazo y la confirmación en cohortes más grandes.
A pesar de estas indicaciones, los pacientes rara vez siguen hábitos de entrenamiento y alimentación controlados, que experimentan importantes limitaciones en las actividades de la vida diaria y restricción en su participación.
Una limitación clave para el ejercicio en GSD5 es el cuello de botella en el flujo de combustible a través del ciclo del ácido tricarboxílico (TCA), que se impone por el suministro mínimo de unidades de glucosilo del glucógeno muscular y, por lo tanto, el flujo glucolítico para alimentar el ciclo TCA.
La manipulación dietética se ha identificado desde los años ochenta como una estrategia potencial para mejorar el funcionamiento en GSD5. A pesar de las indicaciones iniciales para los regímenes ricos en proteínas, la comparación experimental posterior de las dietas ricas en proteínas frente a las ricas en carbohidratos indicó una superioridad para las últimas. También se centró un interés particular en las dietas con una fuente de energía lipídica predominante (LCKD cetogénica o cetogénica baja en carbohidratos) con la suposición de que las cetonas son absorbidas fácilmente por las mitocondrias y pueden sustituir los restos de acil-CoA faltantes no proporcionados por la asombrosa glucólisis bloqueada corriente arriba para la inaccesibilidad del glucógeno muscular. LCKD tiene una larga historia como estrategia terapéutica para varias condiciones (epilepsia, defecto de PDH, defecto de GLUT1) con un buen historial de seguridad y eficacia y un peor historial de tolerabilidad. Se han llevado a cabo experiencias aisladas de LCKD en pacientes GSD5 (máximo 4 pacientes) con resultados prometedores.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- No aplica
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Treviso
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Conegliano, Treviso, Italia, 31015
- IRCCS Medea
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo 5 definida molecularmente, capacidad para realizar una prueba de ejercicio en cicloergómetro
Criterio de exclusión:
- el embarazo,
- afección médica que impide un régimen LCKD (deficiencia de CPT2 o acil-CoA, insuficiencia hepática, cardíaca o renal, diabetes inestable).
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Único
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador activo: Dieta cetogénica
los pacientes seguirán una dieta personalizada baja en carbohidratos y alta en lípidos que hará que el nivel de BOHB en sangre esté entre 1,5 y 4 mmol/l durante seis meses
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Modificación de la dieta, incluyendo el uso de suplementos, con el objetivo de alcanzar un ratio lípidos/hidratos de carbono-proteínas 3:1 con un mínimo de 1g/Kg/die en proteína
Otros nombres:
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Sin intervención: grupo de control
Se pedirá a los pacientes que mantengan su régimen dietético habitual.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio en la capacidad oxidativa máxima (pico) (VO2max)
Periodo de tiempo: seis meses
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comparación antes y después de la dieta del consumo máximo de O2 alcanzado durante una prueba de cicloergómetro incremental
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seis meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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ritmo cardiaco
Periodo de tiempo: seis meses
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cambio en la frecuencia cardíaca máxima durante el ejercicio de ciclismo de carga constante (HR const)
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seis meses
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carga de trabajo máxima
Periodo de tiempo: seis meses
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cambio en la capacidad de carga de trabajo máxima (Wmax) en la prueba de cicloergómetro incremental
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seis meses
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Prueba de caminata de 12 minutos
Periodo de tiempo: seis meses
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la distancia máxima a pie en 12 minutos
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seis meses
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Fatiga
Periodo de tiempo: seis meses
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autocalificación de la gravedad de los síntomas de fatiga en una escala de gravedad de la fatiga (FSS).
La puntuación FSS es 1-7 en 9 dominios promediados. 1 es fatiga mínima y 7 es máxima.
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seis meses
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Forma abreviada 36 (SF36)
Periodo de tiempo: seis meses
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la calidad de vida evaluada mediante el cuestionario de Encuesta de Salud de Forma Corta de 36 ítems (SF36).
La puntuación de SF36 es de 0 a 100; los valores más altos indican un peor resultado
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seis meses
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Invalidez
Periodo de tiempo: seis meses
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la discapacidad funcional evaluada utilizando el Programa de Evaluación de Discapacidad de la OMS 2.0 (WHODAS 2.0).
La puntuación de WHO-DAS 2.0 es de 0 a 100; las puntuaciones más altas indican un peor resultado
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seis meses
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esfuerzo
Periodo de tiempo: seis meses
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la tasa de esfuerzo percibido durante el ciclo de carga de trabajo constante (RPEconst) puntuado en una escala NRS de 0 a 10, donde 10 es el dolor máximo
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seis meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Andrea Martinuzzi, MD, PhD, IRCCS E Medea
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Quinlivan R, Martinuzzi A, Schoser B. Pharmacological and nutritional treatment for McArdle disease (Glycogen Storage Disease type V). Cochrane Database Syst Rev. 2014 Nov 12;2014(11):CD003458. doi: 10.1002/14651858.CD003458.pub5.
- Busch V, Gempel K, Hack A, Muller K, Vorgerd M, Lochmuller H, Baumeister FA. Treatment of glycogenosis type V with ketogenic diet. Ann Neurol. 2005 Aug;58(2):341. doi: 10.1002/ana.20565. No abstract available.
- Vorgerd M, Zange J. Treatment of glycogenosys type V (McArdle disease) with creatine and ketogenic diet with clinical scores and with 31P-MRS on working leg muscle. Acta Myol. 2007 Jul;26(1):61-3.
- Cai QY, Zhou ZJ, Luo R, Gan J, Li SP, Mu DZ, Wan CM. Safety and tolerability of the ketogenic diet used for the treatment of refractory childhood epilepsy: a systematic review of published prospective studies. World J Pediatr. 2017 Dec;13(6):528-536. doi: 10.1007/s12519-017-0053-2. Epub 2017 Jul 12.
- Muzykewicz DA, Lyczkowski DA, Memon N, Conant KD, Pfeifer HH, Thiele EA. Efficacy, safety, and tolerability of the low glycemic index treatment in pediatric epilepsy. Epilepsia. 2009 May;50(5):1118-26. doi: 10.1111/j.1528-1167.2008.01959.x. Epub 2009 Feb 12.
- Roehl K, Sewak SL. Practice Paper of the Academy of Nutrition and Dietetics: Classic and Modified Ketogenic Diets for Treatment of Epilepsy. J Acad Nutr Diet. 2017 Aug;117(8):1279-1292. doi: 10.1016/j.jand.2017.06.006.
- Paoli A, Bianco A, Damiani E, Bosco G. Ketogenic diet in neuromuscular and neurodegenerative diseases. Biomed Res Int. 2014;2014:474296. doi: 10.1155/2014/474296. Epub 2014 Jul 3.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
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Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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