Léčba McArdleovy choroby ketogenní dietou

McArdleova choroba (deficit myofosforylázy, glykogenové střádání typu 5, GSD5, OMIM # 232600) je dědičná metabolická porucha kosterního svalstva. Postižení pacienti trpí geneticky podmíněným nedostatkem enzymu svalové glykogen fosforylázy, který je nezbytný pro metabolismus glykogenu. Tento stav je způsoben homozygotními nebo složenými heterozygotními mutacemi v genu svalové glykogen fosforylázy (PYGM) lokalizovaném na chromozomu 11q13. V genu, který zahrnuje 20 exonů, bylo identifikováno mnoho patogenních mutací a mnohé jsou populačně specifické. Nejběžnější mutací v severní Evropě a Severní Americe je nesmyslná mutace na Arg50stop (R50X) v exonu 1 (dříve označovaný jako R49X). Druhou častou mutací v této populaci a u španělských pacientů je Gly205Ser (G205S). McArdleova nemoc je vzácné onemocnění s odhadovaným výskytem 1:100 000.

Úplná absence svalové fosforylázy má za následek neschopnost mobilizovat zásoby svalového glykogenu, které jsou normálně vyžadovány jako substrát pro tvorbu energie během anaerobního metabolismu, ke kterému dochází na začátku cvičení a při vysoce intenzivním úsilí. U postižených lidí se proto příznaky únavy a nepohodlí objevují během několika minut po zahájení jakékoli činnosti a při namáhavé činnosti, jako je zvedání těžkých břemen nebo chůze do kopce. Pokračuje-li aktivita navzdory symptomům, dochází k silné křeči (která se v GSD5 nazývá kontraktura, protože svalová kontrakce není způsobena nervovou stimulací), která vede k poškození svalů. Je-li poškození značné, může dojít k akutní rhabdomyolýze, která následně může vyústit v tmavě hnědé/černé zbarvení moči (myoglobinurie). Pokud je rabdomyolýza závažná, může myoglobinurie vést k akutnímu selhání ledvin, které vyžaduje léčbu dialýzou.

U pacientů s GSD5 je aerobní metabolismus omezený a mění se v závislosti na dostupnosti alternativních paliv v závislosti na cvičení a dietě. Druhý větrný jev je ilustrativní. Fenomén je charakterizován schopností zvýšit pracovní výkon po cca 7-8 minutách cvičení. Druhý vítr nastává v důsledku zvýšené dostupnosti a metabolismu alternativních palivových substrátů, především glukózy dodávané z jater, ale také volných mastných kyselin metabolizovaných oxidativní fosforylací a ketonů produkovaných játry. Navzdory těmto kompenzačním palivům, která mohou nahradit chybějící rozklad glykogenu ve svalech, je kapacita oxidativní fosforylace u GSD5 narušena kvůli téměř úplné absenci pyruvátu, vedlejšího produktu glykolýzy.

Snížená oxidativní fosforylace u netrénovaných pacientů s GSD5 zase snižuje spotřebu kyslíku na přibližně 35 % normálu a dochází k neúměrnému zvýšení srdeční frekvence během cvičení u pacientů s GSD5 ve srovnání se zdravými kontrolami. Nekondiciovaní lidé s GSD5 mají tedy velmi omezenou pohybovou kapacitu, což ovlivňuje kvalitu života.

Většina pacientů se objeví ve druhé nebo třetí dekádě, i když symptomy jsou často hlášeny retrospektivně z dětství. S postupujícím věkem se u 20–25 % pacientů rozvine fixovaná svalová slabost postihující převážně ramenní pletenec. Nebyla nalezena žádná jasná korelace genotyp-fenotyp, která by vysvětlovala klinické variace v závažnosti pozorované dokonce i v rodinách, ale předpokládá se vliv polymorfismů v jiných genech.

V současné době neexistuje žádná léčba tohoto stavu. Proběhlo malé množství randomizovaných kontrolovaných léčebných studií, avšak největší počet účastníků v jakékoli předchozí studii byl 19.

Užívání glukózy před cvičením zmírňuje svalové příznaky tím, že vyvolává „druhý dech“ na začátku cvičení, ale má škodlivé účinky na váhu, pokud se používá příliš často. Cochranův systematický přehled tréninku v GSD5 identifikoval několik nerandomizovaných studií aerobního tréninku nebo dietní manipulace buď s doplňky, jako je kreatin, nebo s posunem ke zdrojům lipidů, které neprokázaly žádný škodlivý účinek a naznačovaly přínos po řadu měsíců, jakkoli dlouho. tern výsledky a potvrzení na větších kohortách jsou zaručeny.

Navzdory těmto indikacím jsou kontrolovaný trénink a dietní návyky zřídka dodržovány pacienty, kteří pociťují významná omezení v aktivitě každodenního života a omezení v jejich účasti.

Klíčovým omezením cvičení v GSD5 je úzké hrdlo v toku paliva cyklem trikarboxylových kyselin (TCA), který je způsoben minimálním přísunem glukosylových jednotek ze svalového glykogenu, a tedy glykolytickým tokem pro napájení cyklu TCA.

Dietní manipulace byla identifikována od osmdesátých let jako potenciální strategie pro zlepšení fungování v GSD5. Navzdory počátečním indikacím pro režimy s vysokým obsahem bílkovin, pozdější experimentální srovnání diet s vysokým obsahem bílkovin vs. s vysokým obsahem sacharidů ukázalo převahu diety s vysokým obsahem bílkovin. Zvláštní zájem byl také zaměřen na diety s převládajícím lipidovým zdrojem energie (ketogenní nebo nízkosacharidové ketogenní LCKD) s předpokladem, že ketony jsou snadno přijímány mitochondriemi a mohou nahradit chybějící acyl-CoA skupiny, které nejsou poskytovány ohromující glykolýzou blokovanou před nedostupnost svalového glykogenu. LCKD má dlouhou historii jako terapeutická strategie pro několik stavů (epilepsie, defekt PDH, defekt GLUT1) s dobrým záznamem bezpečnosti a účinnosti a horší snášenlivostí. Ojedinělé zkušenosti s LCKD byly provedeny u pacientů s GSD5 (maximálně 4 pacienti) se slibnými výsledky.