McArdle sykdomsbehandling ved ketogen diett

McArdle-sykdom (myofosforylase-mangel, glykogenlagringssykdom type 5, GSD5, OMIM # 232600) er en arvelig metabolsk lidelse i skjelettmuskulaturen. Berørte pasienter lider av genetisk betinget mangel på enzymet muskelglykogenfosforylase, som er essensielt for glykogenmetabolismen. Tilstanden er forårsaket av homozygote eller sammensatte heterozygote mutasjoner i muskelglykogenfosforylase-genet (PYGM) lokalisert ved kromosom 11q13. Mange patogene mutasjoner er identifisert i genet, som spenner over 20 eksoner, og mange er populasjonsspesifikke. Den vanligste mutasjonen i Nord-Europa og Nord-Amerika er en nonsens-mutasjon ved Arg50stop (R50X) i ekson 1 (tidligere referert til som R49X). En annen hyppig mutasjon i denne populasjonen, og hos spanske pasienter, er Gly205Ser (G205S). McArdle sykdom er en sjelden lidelse med en estimert forekomst på 1:100 000.

Fullstendig fravær av muskelfosforylase resulterer i manglende evne til å mobilisere muskelglykogenlagre, som normalt kreves som substrat for energigenerering under anaerob metabolisme, som oppstår under start av trening og høyintensiv innsats. Hos berørte personer oppstår derfor symptomer på tretthet og ubehag i løpet av få minutter etter å ha startet en aktivitet og under anstrengende aktivitet som å løfte tunge vekter eller gå i oppoverbakke. Hvis aktiviteten fortsettes til tross for symptomer, oppstår en alvorlig krampe (som kalles kontraktur i GSD5, fordi muskelsammentrekningen ikke er forårsaket av nevral stimulering) som fører til muskelskade. Hvis skaden er betydelig, kan det oppstå akutt rabdomyolyse, som igjen kan resultere i mørkebrun/svart misfarging av urin (myoglobinuri). Når rabdomyolyse er alvorlig, kan myoglobinuri føre til akutt nyresvikt, som krever behandling med dialyse.

Hos pasienter med GSD5 er aerob metabolisme begrenset og varierer som en funksjon av tilgjengeligheten av alternativt drivstoff som en funksjon av trening og kosthold. Det andre vindfenomenet er illustrerende. Fenomenet er preget av evnen til å øke arbeidsytelsen etter ca 7-8 minutters trening. Den andre vinden oppstår som en konsekvens av økt tilgjengelighet og metabolisme av alternative drivstoffsubstrater, fortrinnsvis glukose tilført fra leveren, men også frie fettsyrer metabolisert gjennom oksidativ fosforylering og ketoner produsert av leveren. Til tross for disse kompenserende drivstoffene, som kan erstatte den fraværende glykogennedbrytningen i muskler, er kapasiteten for oksidativ fosforylering svekket i GSD5, på grunn av et nesten fullstendig fravær av pyruvat, et biprodukt av glykolyse.

Redusert oksidativ fosforylering hos utrente pasienter med GSD5 reduserer igjen oksygenforbruket til omtrent 35 % av det normale, og det er en uforholdsmessig økning i hjertefrekvensen under trening hos pasienter med GSD5 sammenlignet med friske kontroller. Dermed har ubetingede personer med GSD5 svært begrenset treningskapasitet, noe som påvirker livskvaliteten.

De fleste pasienter er tilstede i andre eller tredje tiår, selv om symptomer ofte rapporteres retrospektivt fra barndommen. Med økende alder utvikler en 20-25 % andel av pasientene fiksert muskelsvakhet som hovedsakelig påvirker skulderbeltet. Det er ikke funnet noen entydig genotype-fenotype-korrelasjon for å forklare den kliniske variasjonen i alvorlighetsgrad observert selv innenfor familier, men påvirkningen av polymorfismer i andre gener har blitt antatt.

Foreløpig er det ingen behandling for tilstanden. Det har vært et lite antall randomiserte kontrollerte behandlingsforsøk, men det største antallet deltakere i noen tidligere studie var 19.

Å ta glukose før trening lindrer muskelsymptomer ved å indusere en "andre vind" ved begynnelsen av treningen, men har skadelige effekter på vekten hvis den brukes for ofte. En Cochrane systematisk gjennomgang av trening i GSD5 identifiserte noen få ikke-randomiserte studier av aerob trening eller kostholdsmanipulasjon enten med kosttilskudd som kreatin eller med skift mot lipidkilder, som ikke viste noen skadelig effekt og tyder på fordeler over flere måneder uansett hvor lenge- ternresultater og bekreftelse på større kohorter er berettiget.

Til tross for disse indikasjonene, blir kontrollerte trenings- og kostholdsvaner sjelden fulgt av pasienter, som opplever betydelige begrensninger i dagliglivets aktivitet og begrensning i deres deltakelse.

En nøkkelbegrensning for trening i GSD5 er flaskehalsen i drivstoffstrømmen gjennom Tri Carboxylic Acid (TCA) syklusen, som er pålagt av minimal tilførsel av glukosylenheter fra muskelglykogen og dermed glykolytisk fluks for å mate TCA-syklusen.

Kostholdsmanipulasjon har blitt identifisert siden åttitallet som en potensiell strategi for å forbedre funksjonen i GSD5. Til tross for de første indikasjonene for kurer med høyt proteininnhold, indikerte senere eksperimentell sammenligning av dietter med høyt protein og høyt karbohydrat en overlegenhet for sistnevnte. Spesiell interesse ble også fokusert på dietter med dominerende lipidenergikilde (ketogen eller lavkarbohydrat ketogen LCKD) med antagelsen om at ketoner lett tas opp av mitokondrier og kan erstatte de manglende acyl-CoA-delene som ikke leveres av den svimlende glykolysen blokkert oppstrøms for utilgjengelighet av muskelglykogen. LCKD har en lang historie som en terapeutisk strategi for flere tilstander (epilepsi, PDH-defekt, GLUT1-defekt) med god oversikt over sikkerhet og effekt og dårligere oversikt over toleranse. Isolerte erfaringer med LCKD er utført hos GSD5-pasienter (maksimalt 4 pasienter) med lovende resultater.