McArdles sjukdomsbehandling med ketogen diet

McArdles sjukdom (myofosforylasbrist, glykogenlagringssjukdom typ 5, GSD5, OMIM # 232600) är en ärftlig metabolisk störning i skelettmuskulaturen. Drabbade patienter lider av genetiskt betingad brist på enzymet muskelglykogenfosforylas, som är väsentligt för glykogenmetabolismen. Tillståndet orsakas av homozygota eller sammansatta heterozygota mutationer i muskelglykogenfosforylasgenen (PYGM) belägen vid kromosom 11q13. Många patogena mutationer har identifierats i genen, som sträcker sig över 20 exoner, och många är populationsspecifika. Den vanligaste mutationen i norra Europa och Nordamerika är en nonsensmutation vid Arg50stop (R50X) i exon 1 (tidigare kallad R49X). En andra frekvent mutation i denna population, och hos spanska patienter, är Gly205Ser (G205S). McArdles sjukdom är en sällsynt sjukdom med en uppskattad incidens på 1:100 000.

Fullständig frånvaro av muskelfosforylas resulterar i oförmågan att mobilisera muskelglykogenlager, vilket normalt krävs som substrat för energigenerering under anaerob metabolism, vilket inträffar under träningsstart och högintensiva ansträngningar. Hos drabbade personer uppstår därför symtom på trötthet och obehag inom några minuter efter att någon aktivitet påbörjats och vid ansträngande aktivitet som att lyfta tunga vikter eller gå uppför. Om aktiviteten fortsätter trots symtom uppstår en kraftig kramp (som kallas kontraktur i GSD5, eftersom muskelkontraktionen inte orsakas av neural stimulering) som leder till muskelskador. Om skadan är betydande kan akut rabdomyolys uppstå, vilket i sin tur kan resultera i mörkbrun/svart missfärgning av urin (myoglobinuri). När rabdomyolys är allvarlig kan myoglobinuri leda till akut njursvikt, vilket kräver behandling med dialys.

Hos patienter med GSD5 är aerob metabolism begränsad och varierar som en funktion av tillgången på alternativa bränslen som en funktion av träning och kost. Det andra vindfenomenet är illustrativt. Fenomenet kännetecknas av förmågan att öka arbetseffekten efter cirka 7-8 minuters träning. Den andra vinden uppstår som en konsekvens av ökad tillgänglighet och metabolism av alternativa bränslesubstrat, företrädesvis glukos som tillförs från levern, men även fria fettsyror som metaboliseras genom oxidativ fosforylering och ketoner som produceras av levern. Trots dessa kompenserande bränslen, som kan ersätta den frånvarande glykogennedbrytningen i muskler, är kapaciteten för oxidativ fosforylering försämrad i GSD5, på grund av en nästan fullständig frånvaro av pyruvat, en biprodukt av glykolys.

Minskad oxidativ fosforylering hos otränade patienter med GSD5 minskar i sin tur syreförbrukningen till cirka 35 % av det normala och det finns en oproportionerlig ökning av hjärtfrekvensen under träning hos patienter med GSD5 jämfört med friska kontroller. Okonditionerade personer med GSD5 har alltså mycket begränsad träningskapacitet, vilket påverkar livskvaliteten.

De flesta patienter uppträder under det andra eller tredje decenniet, även om symtom ofta rapporteras retrospektivt från barndomen. Med stigande ålder utvecklar en andel på 20-25 % av patienterna fixerad muskelsvaghet som främst påverkar axelgördeln. Ingen tydlig genotyp-fenotyp-korrelation har visat sig förklara den kliniska variationen i svårighetsgrad som observerats även inom familjer, men inverkan av polymorfismer i andra gener har antagits.

För närvarande finns det ingen behandling för tillståndet. Det har förekommit ett litet antal randomiserade kontrollerade behandlingsstudier, men det största antalet deltagare i någon tidigare studie var 19.

Att ta glukos före träning lindrar muskelsymtom genom att inducera en "andra vind" i början av träningen, men har skadliga effekter på vikten om de används för ofta. En Cochrane systematisk genomgång av träning i GSD5 identifierade ett fåtal icke-randomiserade försök med aerob träning eller dietmanipulation antingen med kosttillskott som kreatin eller med övergång till lipidkällor, som inte visade någon skadlig effekt och tyder på fördelar under ett antal månader hur länge som helst. tärnresultat och bekräftelse på större kohorter är motiverade.

Trots dessa indikationer följs kontrollerade tränings- och kostvanor sällan av patienter, som upplever betydande begränsningar i aktiviteten i det dagliga livet och begränsningar i deras deltagande.

En viktig begränsning för träning i GSD5 är flaskhalsen i bränsleflödet genom trikarboxylsyracykeln (TCA), som åläggs av den minimala tillförseln av glukosylenheter från muskelglykogen och därmed glykolytiskt flöde för att mata TCA-cykeln.

Kostmanipulation har identifierats sedan åttiotalet som en potentiell strategi för att förbättra funktionen i GSD5. Trots initiala indikationer för kurer med högt proteininnehåll, indikerade senare experimentella jämförelser av dieter med hög proteinhalt och hög kolhydratkost en överlägsenhet för den senare. Särskilt intresse fokuserades också på dieter med dominerande lipidenergikälla (ketogen eller lågkolhydratketogen LCKD) med antagandet att ketoner lätt tas upp av mitokondrier och kan ersätta de saknade acyl-CoA-grupperna som inte tillhandahålls av den svindlande glykolysen som blockeras uppströms för otillgängligheten av muskelglykogen. LCKD har en lång historia som en terapeutisk strategi för flera tillstånd (epilepsi, PDH-defekt, GLUT1-defekt) med goda resultat av säkerhet och effekt och sämre tolerabilitet. Enstaka upplevelser av LCKD har utförts på GSD5-patienter (max 4 patienter) med lovande resultat.