McArdle-betegség kezelése ketogén diétával

A McArdle-kór (miofoszforiláz-hiány, 5-ös típusú glikogéntároló betegség, GSD5, OMIM # 232600) a vázizomzat öröklött anyagcserezavara. Az érintett betegek a glikogén anyagcseréhez nélkülözhetetlen izomglikogén-foszforiláz enzim genetikailag meghatározott hiányában szenvednek. Az állapotot a 11q13 kromoszómán található izomglikogén-foszforiláz gén (PYGM) homozigóta vagy összetett heterozigóta mutációi okozzák. A 20 exonon átívelő génben számos patogén mutációt azonosítottak, és sok populációspecifikus. A leggyakoribb mutáció Észak-Európában és Észak-Amerikában egy nonszensz mutáció az 1. exon Arg50stop-ján (R50X) (korábban R49X-nek nevezték). A második gyakori mutáció ebben a populációban és a spanyol betegekben a Gly205Ser (G205S). A McArdle-kór egy ritka rendellenesség, amelynek becsült előfordulása 1:100 000.

Az izomfoszforiláz teljes hiánya azt eredményezi, hogy nem tud mobilizálni az izom glikogénraktárait, amelyek általában szükségesek az energiatermeléshez az anaerob anyagcsere során, ami az edzés megkezdésekor és a nagy intenzitású erőfeszítések során következik be. Ezért az érintett embereknél a fáradtság és a kényelmetlenség tünetei perceken belül jelentkeznek bármilyen tevékenység megkezdése után, illetve olyan megerőltető tevékenység során, mint például nehéz súlyok emelése vagy emelkedés. Ha a tevékenységet a tünetek ellenére folytatják, súlyos görcs lép fel (amit a GSD5-ben kontraktúrának neveznek, mivel az izomösszehúzódást nem idegi stimuláció okozza), ami izomkárosodáshoz vezet. Ha a károsodás jelentős, akut rhabdomyolysis fordulhat elő, ami a vizelet sötétbarna/fekete elszíneződését (mioglobinuria) eredményezheti. Súlyos rhabdomyolysis esetén a myoglobinuria akut veseelégtelenséghez vezethet, ami dialízises kezelést igényel.

A GSD5-ben szenvedő betegeknél az aerob anyagcsere korlátozott, és az alternatív üzemanyagok elérhetőségének függvényében változik, a testmozgás és az étrend függvényében. A második széljelenség szemléletes. A jelenségre jellemző, hogy körülbelül 7-8 percnyi edzés után képes növelni a munkateljesítményt. A második szél az alternatív tüzelőanyag-szubsztrátok, elsősorban a májból szállított glükóz, de az oxidatív foszforilációval metabolizálódó szabad zsírsavak és a máj által termelt ketonok megnövekedett elérhetősége és metabolizmusa miatt következik be. E kompenzációs tüzelőanyagok ellenére, amelyek helyettesíthetik a hiányzó glikogén lebomlását az izmokban, a GSD5-ben az oxidatív foszforiláció képessége csökken, mivel szinte teljes hiánya a piruvát, a glikolízis mellékterméke.

Az edzetlen GSD5-ben szenvedő betegek csökkent oxidatív foszforilációja viszont az oxigénfogyasztást a normál körülbelül 35%-ára csökkenti, és a GSD5-ben szenvedő betegeknél aránytalanul megnő a pulzusszám edzés közben az egészséges kontrollokhoz képest. Így a feltétel nélküli GSD5-vel rendelkező emberek testedzési kapacitása nagyon korlátozott, ami befolyásolja az életminőséget.

A legtöbb beteg a második vagy harmadik évtizedben jelentkezik, bár a tüneteket gyakran visszamenőleg, gyermekkortól kezdve jelentették. Az életkor előrehaladtával a betegek 20-25%-ánál fix izomgyengeség alakul ki, amely elsősorban a vállövet érinti. Nem találtak egyértelmű genotípus-fenotípus korrelációt, amely megmagyarázná a súlyosság klinikai eltéréseit még a családon belül is, de feltételezték, hogy más génekben a polimorfizmusok befolyást gyakorolnak.

Jelenleg nincs kezelés az állapotra. Kevés számú randomizált, kontrollált kezelési vizsgálatot végeztek, azonban a korábbi vizsgálatokban a legtöbb résztvevő 19 volt.

A glükóz edzés előtti bevétele enyhíti az izomtüneteket azáltal, hogy „második szelet” idéz elő az edzés kezdetén, de túl gyakori használat esetén káros hatással van a súlyra. A Cochrane szisztematikus áttekintése a GSD5-ben végzett edzésről néhány nem véletlenszerű kísérletet azonosított az aerob edzésre vagy az étrend-manipulációra, akár kiegészítőkkel, mint például a kreatinnal, akár a lipidforrások felé történő elmozdulással, amelyek nem mutattak káros hatást, és azt sugallják, hogy több hónapon keresztül is jótékony hatású lehet, bármilyen hosszú is legyen. a terneredmények és a nagyobb kohorszok megerősítése indokolt.

Ezen javallatok ellenére az ellenőrzött edzési és étkezési szokásokat ritkán követik a betegek, akik jelentős korlátozásokat tapasztalnak a mindennapi tevékenységben és a részvételben.

A GSD5-ben végzett edzés egyik fő korlátja az üzemanyag-áramlás szűk keresztmetszete a trikarbonsav (TCA) cikluson keresztül, amelyet az izomglikogénből származó glükozilegységek minimális ellátása és így a TCA-ciklust tápláló glikolitikus fluxus okoz.

Az étrend-manipulációt a nyolcvanas évek óta a GSD5 működésének javítására szolgáló potenciális stratégiaként azonosították. A magas fehérjetartalmú étrend kezdeti javallata ellenére a magas fehérjetartalmú és a magas szénhidráttartalmú diéták későbbi kísérleti összehasonlítása az utóbbi előnyét mutatta. Különös érdeklődés övezte a túlnyomó lipid energiaforrást (ketogén vagy alacsony szénhidráttartalmú ketogén LCKD) tartalmazó étrendeket is, azzal a feltételezéssel, hogy a ketonokat a mitokondriumok könnyen felveszik, és helyettesíthetik azokat a hiányzó acil-CoA részeket, amelyeket a megdöbbentő glikolízis nem biztosít. az izomglikogén elérhetetlensége. Az LCKD számos állapot (epilepszia, PDH-hiba, GLUT1-hiba) terápiás stratégiája hosszú múltra tekint vissza, a biztonságosság és a hatékonyság jó, a tolerálhatóság pedig rosszabb. Az LCKD izolált tapasztalatait GSD5 betegekben (maximum 4 beteg) végezték, ígéretes eredményekkel.