身体活動と FVIII クリアランス: 重度の血友病 A (PHYSMO) における個別化療法との関連性 (PHYSEMO)

背景 重度の血友病 A (HA) 患者では、第 VIII 因子 (FVIII) を注入した半減期やその他の薬物動態パラメータは、血液型、フォン・ヴィレブランド因子 (VWF) レベル、または年齢などの決定要因によって異なります [1]。 ただし、FVIII の薬物動態 (PK) は、多次元パラメーターで確実に測定された日常の身体活動の関数として、重度の HA 患者で十分に研究されていません。 実際、研究では、身体活動の利点と、身体的および精神的健康に対する座りっぱなしの行動の悪影響が実証されています [2]。 したがって、身体活動は介入ツールとしてますます重要になっています。しかし、研究課題や研究計画を十分に満たす、有効で信頼できる測定を採用するという課題によって研究が妨げられることがよくあります [2、3]。 重度の HA (FVIII < 1%) の患者は、わずかな筋骨格損傷であっても出血が長引く傾向があります。 筋骨格系の出血が繰り返されると、痛み、関節症、身体障害が生じる可能性があります [4, 5]。 HA患者の主要な標準治療は、FVIII濃縮物の予防的注入です。 標準的な FVIII 濃縮製剤で一般的に使用される予防レジメンは、個々の反応および/または治療薬の入手可能性に応じて、25～50 IU kg-1 を週に 2～3 回注入することです [6]。 国際ガイドラインでは、筋骨格系またはその他の出血後に FVIII レベルを上昇させることも推奨しています [6]。 注入された FVIII のレベルは、各製品の特定の PK の特徴と、患者の生化学的/遺伝的特徴または異なる臨床状態の両方に従って、時間の関数として減少します。 FVIII の半減期は約 8 ～ 12 時間です [6]。 FVIII 半減期は、成人患者と小児患者で増加し [7, 8]、ベースラインのフォン ヴィレブランド因子 (VWF) 血漿レベルが高い患者で [9, 10]、血液型 O の患者で減少する [8, 9]。 . 一方で、いくつかの重要な点はまだ解明されていません。 たとえば、FVIII AUC が、重度の HA 患者における代謝率の増加または無症状/微小出血に応じて、身体活動/運動によって有意に影響を受けるかどうか疑問に思うかもしれません [11]。 高強度の身体活動/運動は、内因性VWFの循環レベルを一過性ではあるが有意に上昇させ、その結果、正常な被験者[12、13]および中等度または軽度の血友病A患者[14、15]でFVIIIを増加させることが知られています。 提案された研究は、SenseWear® アームバンド デバイスによって測定された毎日の身体活動 (毎日の歩数として測定) と、注入された rec-FVIII 濃縮液の PK 変動との関係を調査することを目的とするため、概念実証です。 この種の調査はこれまで行われたことがなく、患者の生活の質の評価にも大きな関心が寄せられています。

研究デザイン

これは、デバイスを使用した前向き、介入型、低リスクのコホート研究です。 20 人の患者 (血友病 A はまれな疾患であるため、治験責任医師は利用可能なすべての患者を研究に登録する予定です) はすべて、12 か月の期間に連続して登録され、上記の 2 つの参加者センターで追跡されます。入学から12ヶ月。 したがって、予定されている学習期間は次のとおりです。

• 開始 2019 年第 1 四半期
• 完了 2020 年第 3 四半期 適格な患者は、FVIII PK パラメータの評価のためのベースライン訪問の 72 時間前に FVIII を使用しないように求められます。 診療所への訪問の2日前に、患者はアンケートに記入して、前日の一般的な健康状態と薬の使用に関する情報を提供するよう求められます. ベースライン、T = 0 で、血友病患者のフォローアップにおける通常の臨床診療に従って、血液サンプルを静脈穿刺によって、0.109 M 緩衝クエン酸三ナトリウムを 9:1 の比率で含むプラスチックチューブに収集します。 血液サンプルが採取され、FVIII PK パラメーターが決定され、SenseWear™ アームバンドが装着されます。 次に、患者が定期的に使用している FVIII 製品を 50 IU/kg 注入します。 FVIIIの注入後、30分後、1、8、24、48、および72時間後に血液サンプルを採取します。 血液サンプルはすぐに 1500 × g (3000 rpm) で 15 分間遠心分離され、血漿は -80°C で保存されます。

生活の質 (Haem-A-QoL) [17] に関するアンケートは、通常の臨床診療に続いて、すべての登録患者に実施されます (付録 3 を参照)。

方法 凝固および血液検査 止血関連のすべての検査は、FPG の止血および血栓症センターで実施されます。 FVIII活性は、一段階法を使用して決定されます。 第 VIII 因子に対する阻害抗体は FVIII の半減期に影響を与える可能性があるため、これらの抗体の存在は Bethesda アッセイの Nijmegen バリアントを使用して注入前サンプルで評価されます [16]。 >0.6 ベセスダ単位 (BU)/mL の阻害剤濃度は陽性と見なされます。 注入前のフォン・ヴィレブランド因子（ＶＷＦ）抗原および活性レベルは、自動化学発光装置（ＡｃｕＳｔａｒ、Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｗｅｒｆｅｎ Ｇｒｏｕｐ、Ｍｉｌａｎｏ、Ｉｔａ​​ｌｙ）での免疫測定アッセイ（ＶＷＦ：ＡｇおよびＶＷＦ：ａｃｔ）を使用して決定される。

患者の身体活動を測定する方法 身体活動は、SenseWear™ アームバンド (デバイスの特性の説明については同封のファイル、付録 2 を参照) を使用して測定され、バランスのとれた 1 日あたりのエネルギー消費量、歩数、身体活動強度 (METs) が測定されます。観察期間中、被験者ごとに監視されます。 このデバイスは右上腕三頭筋に装着され、2 軸加速度計 (動作パターンと歩数用)、ガルバニック皮膚反応、皮膚温度、近体温センサー、および熱流束の 5 つのセンサーが組み込まれています [1]。 研究プロトコルによると、患者は SenseWear™ アームバンドを連続 7 日間、少なくとも 1 日 20 時間装着します。 収集されたデータは、Professional InnerView Software 7.0 (Body Media Inc.、ペンシルベニア州ピッツバーグ) を介してエクスポートされます。 このソフトウェアは、人体計測データ (性別、年齢、身長、体重、BMI、利き手、喫煙状況) と共にセンサー パラメーターからバランスの取れた 1 日のエネルギー消費量 (EE) を計算します。 身体活動強度は、Jette らによって定義されているように、タスクの代謝当量 (MET) によって分類されます。 [2]、EE に基づいてアクティビティを分類するために一般的に使用されます。

身体検査 スクリーニングおよびその後の研究来院時に、身体検査は、正常または異常と記載されている以下の身体系に対して行われます：一般的な外観、頭と首、目と耳、鼻と喉、胸、肺、心臓、腹部、四肢および関節、リンパ節、皮膚、および神経学的。 スクリーニング時に異常な状態が検出された場合は、その状態が病歴 CRF に記載されます。 研究訪問時に、新しい異常または悪化した異常な既存の状態が検出された場合、その状態はCRFに記載されます。

バイタル サイン バイタル サインには、身長 (cm) と体重 (kg) が含まれます。 身長と体重は、利用可能な場合は、スクリーニングの訪問時と研究の完了/終了時に収集されます。

被験者識別コード 以下の一連の数字は、被験者識別コード (SIC) で構成されます: プロトコルの頭字語 (PHYSMO)、および登録の順序を反映する 2 桁の被験者番号 (例: 01….02) (つまり、インフォームド コンセントへの署名)形状）。 たとえば、インフォームド コンセント フォームに署名した 3 番目の被験者は PHYSMO-03 として識別されます。 すべての研究文書 (例: CRF、臨床文書など) は SIC で識別されます。

被験者の完了/中止 完了/中止の理由は、完了/中止の CRF ページで報告されます。これには、完了、スクリーニングの失敗、有害事象 (例: 死亡)、被験者による中止 (例: 追跡不能 [3 として定義]被験者への接触の試みの失敗を文書化]、ドロップアウト)、医師の決定 (例: 妊娠、病気の進行、プロトコル違反)。 理由に関係なく、完了/中止の時点までに被験者について利用可能なすべてのデータは、適切なCRFページに記録する必要があります。 中止の理由はCRFに記録され、中止時までに収集されたデータが分析に使用され、臨床研究レポートに含まれます。

被験者のコンプライアンスを監視するための手順 被験者のコンプライアンスを監視するための手順はありません。 すべての治療レジメンとモニタリングスケジュールは、担当医師によって決定されます。 プロトコールは、担当医師が必要と判断した以上の検査やモニタリングを必要としません。

統計とデータ分析 主要なベースラインの人口統計学的、人体測定学的および臨床的変数は、登録された集団について要約されます。 すべての連続変数は、平均、標準偏差、中央値、四分位範囲、最小値、および最大値で要約されます。 カテゴリ変数は、度数とパーセンテージで要約されます。 年齢、体格指数、年間出血率（ABR）、および血友病関節健康スコア（HJHS）スコアは、血友病患者の定期的な優れた臨床実践に従って登録訪問時に登録され、統計的に説明されます。 毎日の身体活動レベルが PK パラメータに影響を与えるかどうかを調査するために: AUC、臨床医の経験の正しさは、12 ～ 35 歳のグループで身体活動レベルが高いことを示唆しています。 その後、研究者は、変数の性質に応じた適切なテストを使用して、12-35 グループの平均 AUC が 36-60 グループの平均 AUC よりも大幅に小さいことを実証します。 この戦略により、より均一な特性を持つ患者の PK パラメータに対する各グループ内の身体活動の影響を分析できます。

線形回帰分析 (二変量、スピアマン法) を使用して、FVIII PK パラメーターといくつかの独立変数 (年齢、既知の血液型、VWF 抗原/活動、SenseWear™ アームバンドを使用して測定した身体活動パラメーター、HJHS スコアなど) との関係を評価します。 . さらに、HJHS スコアは年齢に依存するため [18、19]、結果は HJHS スコアの年齢に合わせて調整されます。 p<0.05でPKパラメータ(特に半減期とクリアランス)に有意に関連する独立変数は、多変量解析で分析されます。 検証済みプログラム MyPK Fit (Shire) を使用して、FVIII PK パラメータを計算します。 過去 5 年間の追跡調査を使用して、年間の凝固因子使用量 (IU/kg/年)、1 年あたりの関節出血数、および予防の毎週の投与量 (IU/kg/週) を推定します。

すべてのテストは、信頼度 alpha=0.05 を考慮して実行されます。 分析は、SPSS ソフトウェア (バージョン 21、米国イリノイ州シカゴ) および GraphPad Prism ソフトウェア (GraphPad Software, Inc、米国カリフォルニア州ラホーヤ) を使用して実行されます。

サンプルサイズの計算 希少疾患を扱い、両方のセンターから利用可能な適格な患者の数を考慮すると、予想されるサンプルサイズはおよそ N=20 患者です。 少なくとも 2000 歩の毎日の身体活動レベルの有意差が主要エンドポイントとして定義され、6000 ± 2000 歩および 12000 ± 1000 歩に相当する身体活動レベルが 36-60 歳および 12-35 歳のグループで想定されました。それぞれ。 各グループの 10 人の被験者のサンプル サイズは、80% の検出力とアルファ 0.05 と推定されました。

欠落、未使用、および偽のデータ分析の処理により、欠落データが除外されます。 未使用の誤ったデータは、理由を含めて臨床研究報告書に記載されます。

倫理委員会および規制当局 患者をこの研究に登録する前に、プロトコル、インフォームド コンセント フォーム (付録 3 を参照)、販促資料/広告、および提供されるその他の書面による情報がレビューされ、承認され、承認されます。 EC および該当する規制当局。

被験者に与えられたプロトコルまたはその他の情報が修正された場合、改訂された文書は、該当する場合、EC および該当する規制当局によってレビューされ、承認/肯定的な意見が与えられます。 治験実施計画書の修正は、治験依頼者が承認を受領し、必要に応じて治験依頼者が該当する規制当局の承認を通知した場合にのみ実施されます。

インフォームド コンセント 治験責任医師は、治験の適格基準に基づいて、登録する患者を選択します。

この情報源からバイアスが導入されないように、研究者は選択性を行使しません。

すべての患者は、適用される規制要件に従って、研究に参加する前にインフォームド コンセント フォームに署名する必要があります。 使用前に、インフォームド コンセント フォームは EC によって審査されます。 インフォームド コンセント フォームには、提案された治療法についての包括的な説明が含まれます。 患者には、研究への参加を検討するのに十分な時間が与えられます。 インフォームド コンセント フォームに署名することにより、患者は研究に参加することに同意します。

機密保持ポリシー 治験責任医師は、非介入試験契約に記載されている機密保持ポリシーを遵守します。

研究文書および症例報告フォーム 研究者は、完全かつ正確な研究文書を別のファイルに保管します。 文書には、医療記録、各被験者の研究の進行状況を詳述した記録、署名済みのインフォームド コンセント フォーム、EC との通信、登録およびスクリーニング情報、CRF、検査レポートが含まれる場合があります。 調査官は、データの記録と報告の手順に従います。 研究文書の修正は次のように行う必要があります。 2) 各訂正には日付と記入者のイニシャルを記入する必要があります。修正液の使用、消去は禁止です。

症例報告フォーム 治験責任医師は、データの調達と CRF に記録されたデータの品質に責任を負います。 CRF は紙の形式で提供されます。

CRF のデータを記録または変更できるのは、許可された研究施設の担当者のみです。 すべてのデータは、できれば研究訪問中に CRF に入力する必要があります。 CRF の変更には、各変更の理由を文書化する必要があります。

治験依頼者によるデータの取り扱いは、データの品質保証を含め、治験依頼者の規制ガイドラインおよび標準操作手順に準拠します。 研究に固有のデータ管理および制御プロセスは、データ管理計画に記載されます。

文書およびデータの保持 治験責任医師は、非介入研究契約に記載されているように、適用される規制要件および文書およびデータの保持ポリシーに従って、研究の文書およびデータを保持します。