FIZIKAI AKTIVITÁS ÉS FVIII. MENNYISÉG: RELEvancia A SÚLYOS VÉRÉS A (PHYSEMO) SZEMÉLYRE szabott terápiája szempontjából (PHYSEMO)

Háttér Súlyos hemofília A-ban (HA) szenvedő betegeknél a VIII-as faktor (FVIII) beadása után a felezési idő és más farmakokinetikai paraméterek változhatnak olyan meghatározó tényezőktől függően, mint a vércsoport, a von Willebrand-faktor (VWF) szintje vagy az életkor [1]. A FVIII farmakokinetikáját (PK) azonban nem vizsgálták alaposan súlyos HA-ban szenvedő betegeknél a napi fizikai aktivitás függvényében, többdimenziós paraméterekkel megbízhatóan mérve. A kutatások valóban kimutatták a fizikai aktivitás előnyeit és az ülő viselkedés negatív következményeit a fizikai és mentális jólétre [2]. Így a fizikai aktivitás mint beavatkozási eszköz egyre hangsúlyosabbá vált; a kutatást azonban gyakran hátráltatja az a kihívás, hogy érvényes, megbízható, a kutatási kérdést vagy tervet is megfelelően kielégítő mérőszámot alkalmazzanak [2, 3]. A súlyos HA-ban szenvedő betegek (FVIII <1%) hajlamosak elhúzódó vérzésre, még minimális mozgásszervi sérüléseket követően is. Az ismétlődő mozgásszervi vérzés lehetséges következményei a fájdalom, az arthropathia és a testi fogyatékosság [4, 5]. A HA-betegek ellátásának kulcsfontosságú standardja az FVIII koncentrátumok profilaktikus infúziója. Az általánosan használt profilaxis standard FVIII koncentrátumokkal 25-50 NE kg-1 infúzióban heti 2-3 alkalommal, az egyéni választól és/vagy a terápiás termékek rendelkezésre állásától függően [6]. A nemzetközi irányelvek azt is javasolják, hogy növeljék a FVIII-szintet mozgásszervi vagy egyéb vérzések után [6]. Az infúzióban beadott FVIII szintje az idő függvényében csökken mind az egyes termékek specifikus PK-jellemzőitől, mind a betegek biokémiai/genetikai jellemzőitől vagy a különböző klinikai állapotoktól függően. Az FVIII felezési ideje körülbelül 8-12 óra [6]. A FVIII felezési ideje megnő a felnőtteknél, mint a gyermekeknél [7, 8], azoknál az alanyoknál, akiknél magasabb a kiindulási von Willebrand-faktor (VWF) plazmaszintje [9, 10], és csökken az O vércsoportú betegeknél [8, 9]. . Másrészt néhány kritikus pont továbbra is megfejtetlen maradt. Felmerülhet például a kérdés, hogy a FVIII AUC-t szignifikánsan befolyásolja-e a fizikai aktivitás/edzés, válaszul a megnövekedett metabolikus rátára vagy szubklinikai/mikrovérzésekre súlyos HA-ban szenvedő betegeknél [11]. Ismeretes, hogy az erőteljes fizikai aktivitás/edzés átmenetileg, de szignifikánsan megnövelheti az endogén VWF és ennek következtében a FVIII keringési szintjét normál alanyokban [12, 13], valamint közepes vagy enyhe A hemofíliában szenvedő betegekben [14, 15]. A javasolt tanulmány a koncepció bizonyítéka, mivel a SenseWear® karszalaggal mért napi fizikai aktivitás, a napi lépések száma és az infúzióban beadott rec-FVIII koncentrátum PK variabilitása közötti összefüggés vizsgálata lesz. Ilyen jellegű vizsgálat még nem történt, és a betegek életminőségének értékelése szempontjából is nagy érdeklődésre tart számot.

Dizájnt tanulni

Ez egy prospektív, intervenciós, alacsony kockázatú, kohorsz vizsgálat eszközzel. Húsz beteget (az A hemofília egy ritka betegség, ezért a vizsgálók az összes rendelkezésre álló beteget bevonják a vizsgálatba), mindegyiket 12 hónapon belül egymás után beíratták a fent említett két résztvevő központba. 12 hónap a beiratkozástól számítva. Ezért a tervezett tanulmányi időszak a következő:

• kezdés 2019 I. negyedév
• befejezés 2020. 3. negyedév A jogosult betegeket megkérjük, hogy a kiindulási vizitjüket megelőző 72 órában ne használják a FVIII-at a FVIII PK paraméterek értékelésére. Két nappal a klinikán tett látogatásuk előtt a betegeknek egy kérdőívet kell kitölteniük, amely tájékoztatást nyújt általános egészségi állapotukról és az előző napok gyógyszerhasználatáról. Kiinduláskor T=0, a hemofíliás betegek nyomon követése során a rutin klinikai gyakorlatot követve a vérmintákat vénapunkcióval 0,109 M pufferolt trinátrium-citrátot 9:1 arányban tartalmazó műanyag csövekbe gyűjtik. Vérmintát vesznek és meghatározzák az FVIII PK paramétereket, és felhelyezik a SenseWear™ karszalagot. Ezután a beteg által rendszeresen használt FVIII készítményből 50 NE/kg infúziót adnak be. A FVIII infúzió beadása után 30 perc, valamint 1, 8, 24, 48 és 72 óra elteltével vérmintákat vesznek. A vérmintákat 15 percig 1500 × g-vel (3000 ford./perc) azonnal centrifugálják, a plazmát pedig -80°C-on tárolják. A betegek 7 egymást követő napon, legalább napi 20 órán keresztül viselik a SenseWear™ karszalagot.

Az életminőséggel kapcsolatos kérdőívet (Haem-A-QoL)[17] minden beiratkozott betegnek ki kell tölteni (lásd a 3. mellékletet), a rutin klinikai gyakorlatot követően.

Módszerek Alvadási és hematológiai vizsgálatok Minden vérzéscsillapítással kapcsolatos vizsgálatot az FPG Hemostasis and Trombosis Centerében végeznek el. A FVIII aktivitást az egylépcsős módszerrel határozzák meg. Mivel a VIII-as faktor elleni gátló antitestek befolyásolhatják az FVIII felezési idejét, ezeknek az antitesteknek a jelenlétét az infúzió előtti mintákban a Bethesda-teszt Nijmegen-változatának alkalmazásával értékelik [16]. A >0,6 Bethesda egység (BU)/ml inhibitor koncentráció pozitívnak tekinthető. Az infúzió előtti von Willebrand-faktor (VWF) antigén- és aktivitásszinteket immunometriás vizsgálattal (VWF:Ag és VWF:act) határozzuk meg egy automatikus kemilumineszcens műszeren (AcuStar, Instrumentation Laboratory, Werfen Group, Milánó, Olaszország).

A betegek fizikai aktivitásának mérési módszere A fizikai aktivitás mérése a SenseWear™ karszalaggal történik (lásd a mellékelt fájlt az eszköz jellemzőinek leírásához, 2. melléklet) és a kiegyensúlyozott napi energiafelhasználást, a lépések számát, a fizikai aktivitás intenzitását (MET) a megfigyelési időszakban minden alany esetében megfigyelésre kerül. Az eszközt a jobb oldali triceps brachii izom fölött viselik, és öt érzékelőt tartalmaz: kéttengelyes gyorsulásmérőt (a mozgásmintázatokhoz és a lépésszámláláshoz), a bőr galvanikus reakcióját, a bőr hőmérsékletét, a testközeli hőmérséklet-érzékelőt és a hőáramot [1]. A vizsgálati protokoll szerint a betegek 7 egymást követő napon viselik a SenseWear™ karszalagot, legalább napi 20 órán keresztül. Az összegyűjtött adatokat a Professional InnerView Software 7.0 (Body Media Inc., Pittsburgh, PA) segítségével exportálják. Ez a szoftver kiszámolja a kiegyensúlyozott napi energiafelhasználást (EE) az érzékelő paramétereiből az antropometrikus adatokkal együtt (nem, életkor, magasság, testsúly, BMI, kezesség, dohányzási állapot). A fizikai aktivitás intenzitását a Metabolic Equivalents of Task (MET) osztályozása alapján határozták meg Jette és munkatársai. [2], amelyeket általában a tevékenységek EE alapján történő osztályozására használnak.

Fizikai vizsgálatok A szűrés és az azt követő tanulmányi látogatások alkalmával fizikális vizsgálatot kell végezni a következő, normálisnak vagy kórosnak minősített testrendszereken: általános megjelenés, fej és nyak, szemek és fülek, orr és torok, mellkas, tüdő, szív, has, végtagok és ízületek, nyirokcsomók, bőr és neurológiai. A szűréskor, ha kóros állapotot észlelnek, az állapotot a CRF kórelőzményben írják le. A vizsgálati látogatás során, ha új kóros vagy súlyosbodott kóros, már meglévő állapotot észlelnek, az állapotot leírják a CRF-en.

Életjelek Az életjelek közé tartozik a magasság (cm) és a súly (kg). A magasságot és a súlyt, ha rendelkezésre áll, a szűrési látogatáson és a vizsgálat befejezésekor/befejezésekor össze kell gyűjteni.

Alany azonosító kód A következő számsorok az alany azonosító kódját (SIC) tartalmazzák: protokoll mozaikszó (PHYSEMO) és kétjegyű alanyszám (pl. 01….02), amely tükrözi a beiratkozás sorrendjét (azaz a beleegyezés aláírását). forma). Például a harmadik alany, aki aláírt egy tájékozott beleegyező nyilatkozatot, a PHYSEMO-03 néven lesz azonosítva. Minden vizsgálati dokumentumot (pl. CRF-ek, klinikai dokumentáció stb.) azonosítani kell a SIC-vel.

Tantárgy befejezése/megszakítása A befejezés/megszakítás okait a CRF befejezése/megszakítása oldalon jelentjük, ideértve: befejezve, képernyőhiba, nemkívánatos esemény (pl. halál), alanyonkénti megszakítás (pl. nyomon követés miatt elveszett [definíció szerint 3) dokumentált sikertelen kapcsolatfelvételi kísérletek], lemorzsolódás), orvosi döntés (pl. terhesség, progresszív betegség, protokollsértés(ek)). Az októl függetlenül a teljesítés/megszakítás időpontjáig az alanyra vonatkozóan rendelkezésre álló összes adatot rögzíteni kell a megfelelő CRF oldalakon. A megszakítás okát rögzítik a CRF-en, és a abbahagyás időpontjáig gyűjtött adatokat felhasználják az elemzésben, és beépítik a klinikai vizsgálati jelentésbe.

A tantárgyi megfelelés ellenőrzésére vonatkozó eljárások A tantárgyi megfelelés ellenőrzésére nincs eljárás. Minden kezelési rendet és ellenőrzési ütemtervet a kezelőorvos határoz meg. A protokoll nem igényel további vizsgálatot vagy monitorozást, mint amit a kezelőorvos szükségesnek ítél.

Statisztikák és adatelemzés A főbb kiindulási demográfiai, antropometriai és klinikai változókat össze kell foglalni a beiratkozott populációkra vonatkozóan. Minden folytonos változót összegezni kell átlagokkal, szórással, mediánnal, interkvartilis tartományokkal, minimumokkal és maximumokkal. A kategorikus változókat gyakoriságokkal és százalékokkal összegzik. Az életkort, a testtömeg-indexet, az éves vérzési arányt (ABR) és a hemofília ízületi egészségi pontszámot (HJHS) a felvételi vizit során regisztrálják a hemofíliás betegek rutin jó klinikai gyakorlatának megfelelően, és statisztikailag leírják. Annak vizsgálatára, hogy a napi fizikai aktivitás szintje befolyásolja-e a PK paramétert: az AUC-t, először a klinikusok tapasztalatának helyességét mutatjuk be, amely a 12-35 éves korosztályban magasabb fizikai aktivitásra utal. A későbbiekben a vizsgálók a változók természetének megfelelő teszt segítségével bizonyítják, hogy a 12-35-ös csoport átlagos AUC-értéke szignifikánsan kisebb, mint a 36-60-as csoport átlagos AUC-értéke. Ez a stratégia lehetővé teszi az egyes csoportokon belüli fizikai aktivitás hatásának elemzését a homogénebb jellemzőkkel rendelkező betegek PK paramétereire.

Lineáris regressziós analízist (kétváltozós, Spearman-módszer) alkalmazunk a FVIII PK paraméterek és számos független változó, például életkor, ismert vércsoport, VWF antigén/aktivitás, SenseWear™ karszalaggal mért fizikai aktivitási paraméterek és HJHS pontszám közötti kapcsolat értékelésére. . Továbbá, mivel a HJHS-pontszámok az életkortól függenek [18, 19], a leleteket az életkorhoz igazítják a HJHS-pontszám alapján. Azokat a független változókat, amelyek szignifikánsan kapcsolódnak a farmakokinetikai paraméterekhez (különösen a felezési időhöz és a clearance-hez) p<0,05 értékkel, többváltozós elemzésben elemezzük. A validált MyPK Fit (Shire) programot fogja használni az FVIII PK paraméterek kiszámításához. Az elmúlt öt év utánkövetés alapján megbecsülik az éves véralvadási faktor-használatot (NE/kg/év), az ízületi vérzések évi számát és a profilaxis heti dózisát (NE/kg/hét).

Az összes tesztet az alfa=0,05 konfidenciaszint figyelembevételével kell elvégezni. Az elemzéseket az SPSS szoftver (21-es verzió, Chicago, IL, USA) és a GraphPad Prism szoftver (GraphPad Software, Inc, La Jolla, CA, USA) segítségével végezzük.

Mintanagyság számítása Egy ritka betegséggel foglalkozó és mindkét központból rendelkezésre álló alkalmas betegek számát figyelembe véve a várható mintanagyság nagyjából N=20 beteg. A napi fizikai aktivitás szintjében legalább 2000 lépésnyi szignifikáns különbséget határoztak meg elsődleges végpontként, és a 6000 ± 2000 és 12000 ± 1000 lépésnek megfelelő fizikai aktivitási szintet feltételezték a 36-60 és 12-35 éves csoportok esetében, illetőleg. A becslések szerint minden csoportban 10 alany volt a minta 80%-os teljesítménye és alfa 0,05.

A hiányzó, fel nem használt és hamis adatok elemzése kizárja a hiányzó adatokat. A fel nem használt és hamis adatok a klinikai vizsgálati jelentésben szerepelnek az ok(ok) feltüntetésével.

Etikai bizottság és szabályozó hatóságok A betegek ebbe a vizsgálatba való felvétele előtt a protokollt, a beleegyező nyilatkozatot (lásd a 3. mellékletet), minden promóciós anyagot/hirdetést és minden egyéb írásos információt át kell tekinteni és jóváhagyni/kedvező véleményt adni a az EK és az alkalmazandó szabályozó hatóságok.

Ha a jegyzőkönyvet vagy az alanynak adott egyéb információkat módosítják, a felülvizsgált dokumentumokat az EK és adott esetben az illetékes szabályozó hatóságok felülvizsgálják és jóváhagyják/kedvező véleményt adnak. A protokoll módosítása csak akkor kerül végrehajtásra, ha a megbízó megkapta a jóváhagyást, és ha szükséges, a megbízó értesítette az illetékes szabályozó hatóság(ok) jóváhagyását.

A tájékoztatáson alapuló beleegyezéssel rendelkező vizsgálók a vizsgálatra való alkalmassági kritériumok alapján választják ki a betegeket.

A vizsgáló nem gyakorol szelektivitást, hogy ebből a forrásból ne származzon torzítás.

Minden betegnek alá kell írnia egy tájékozott beleegyező nyilatkozatot, mielőtt a vonatkozó szabályozási követelményeknek megfelelően részt vesz a vizsgálatban. Használat előtt a tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlapot az EB felülvizsgálja. A tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlap átfogó magyarázatot tartalmaz a javasolt kezelésről, mentő nyilatkozatok nélkül. A betegeknek elegendő időt kell hagyni a vizsgálatban való részvétel megfontolására. A tájékozott beleegyező nyilatkozat aláírásával a betegek hozzájárulnak a vizsgálatban való részvételhez.

Titoktartási szabályzat A vizsgáló betartja a beavatkozó kísérleti megállapodásban leírt titoktartási szabályzatot.

Vizsgálati dokumentumok és esetjelentési űrlapok A vizsgáló a teljes és pontos vizsgálati dokumentációt külön fájlban tartja nyilván. A dokumentáció tartalmazhat orvosi feljegyzéseket, az egyes alanyok vizsgálatának előrehaladását részletező feljegyzéseket, aláírt, tájékozott beleegyező nyilatkozatokat, az EK-val folytatott levelezést, a felvételi és szűrési információkat, a CRF-eket és a laboratóriumi jelentéseket. A vizsgáló betartja az adatrögzítési és jelentéstételi eljárásokat. A tanulmányi dokumentáció bármilyen javítását az alábbiak szerint kell elvégezni: 1) az első bejegyzést teljes egészében áthúzzák, és az olvasható marad; és 2) minden javítást dátummal kell ellátni, és a bejegyzést javító személynek kézjegyével kell ellátnia; korrekciós folyadék használata és törlés tilos.

Esetbeszámoló űrlapok A vizsgáló felelős az adatok beszerzéséért és a CRF-eken rögzített adatok minőségéért. A CRF-eket papír formában biztosítjuk.

Csak a vizsgálati helyszín felhatalmazott személyzete rögzíthet vagy módosíthat adatokat a CRF-eken. A tanulmányút során lehetőleg minden adatot be kell vinni a CRF-be. A CRF módosításaihoz minden változás okát dokumentálni kell.

Az adatok szponzor általi kezelése, ideértve az adatminőség-biztosítást is, megfelel a szabályozási irányelveknek és a szponzor szokásos működési eljárásainak. A vizsgálatra jellemző adatkezelési és ellenőrzési folyamatokat az adatkezelési terv ismerteti.

Dokumentumok és adatok megőrzése A vizsgáló megőrzi a vizsgálati dokumentációt és az adatokat a vonatkozó szabályozási követelményeknek, valamint a dokumentum- és adatmegőrzési szabályzatnak megfelelően, a Nem beavatkozási vizsgálati megállapodásban leírtak szerint.