FYSISK AKTIVITET OG FVIII CLEARANCE: RELEVANS FOR PERSONLIG BEHANDLING VED ALVORLIG HEMOFILI A (PHYSEMO) (PHYSEMO)

Bakgrunn Hos personer med alvorlig hemofili A (HA) infundert faktor VIII (FVIII) kan halveringstid og andre farmakokinetiske parametere variere i henhold til determinanter som blodgruppe, von Willebrand faktor (VWF) nivå eller alder [1]. FVIII farmakokinetikk (PK) har imidlertid ikke blitt grundig studert hos pasienter med alvorlig HA som en funksjon av daglig fysisk aktivitet, pålitelig målt med flerdimensjonale parametere. Forskning har faktisk vist fordelene med fysisk aktivitet og de negative konsekvensene av stillesittende atferd for fysisk og mentalt velvære [2]. Dermed har fysisk aktivitet blitt stadig mer fremtredende som et intervensjonsverktøy; Imidlertid er forskning ofte hindret av utfordringen med å bruke et gyldig, pålitelig mål som også tilfredsstiller forskningsspørsmålet eller designet i tilstrekkelig grad [2, 3]. Pasienter med alvorlig HA (FVIII <1%) er disponert for langvarig blødning etter selv minimale muskel- og skjelettskader. Potensielle konsekvenser av gjentatt muskel- og skjelettblødning er smerter, artropati og fysisk funksjonshemming [4, 5]. Nøkkelstandarden for omsorg for HA-pasienter er profylaktiske infusjoner av FVIII-konsentrater. Vanlige profylakseregimer med standard FVIII-konsentrater er 25-50 IE kg-1 infundert 2-3 ganger/uke, avhengig av individuell respons og/eller ressurstilgjengelighet av terapeutiske produkter [6]. Internasjonale retningslinjer anbefaler også å øke FVIII-nivået etter muskel- og skjelettblødninger eller andre blødninger [6]. Nivået av infundert FVIII avtar som en funksjon av tid i henhold til både spesifikke farmakokinetiske egenskaper til hvert produkt og biokjemiske/genetiske egenskaper hos pasientene eller forskjellige kliniske tilstander. FVIII halveringstid er omtrent 8-12 timer [6]. FVIII halveringstid er økt hos voksne versus pediatriske pasienter [7, 8], hos personer med høyere baseline von Willebrand faktor (VWF) plasmanivåer [9, 10] og er redusert hos pasienter med blodgruppe O [8, 9] . På den annen side er noen kritiske punkter fortsatt avklart. Man kan for eksempel lure på om FVIII AUC er signifikant påvirket av fysisk aktivitet/trening, som respons på økt metabolsk hastighet eller subkliniske/mikroblødninger hos pasienter med alvorlig HA [11]. Det er kjent at fysisk aktivitet/trening med sterk intensitet forbigående, men signifikant kan øke sirkulerende nivåer av endogen VWF og følgelig FVIII hos normale forsøkspersoner [12, 13] og hos pasienter med moderat eller mild hemofili A [14, 15]. Den foreslåtte studien er en Proof of Concept, da den vil være rettet mot å undersøke sammenhengen mellom daglig fysisk aktivitet, målt med SenseWear® armbåndsenhet, som antall daglige skritt, og PK-variabiliteten til infundert rec-FVIII-konsentrat. Denne typen undersøkelser har aldri blitt gjort og det er en stor interesse også for evaluering av pasienters livskvalitet.

Studere design

Dette er en prospektiv, intervensjonell kohortstudie med lav risiko med enhet. Tjue pasienter (hemofili A er en sjelden sykdom, derfor kommer etterforskerne til å melde alle tilgjengelige pasienter inn i studien), alle påmeldt i løpet av en periode på 12 måneder, i de to, nevnt ovenfor, deltakersentre, vil bli fulgt for 12 måneder fra påmelding. Derfor er den planlagte studieperioden som følger:

• oppstart Q1 2019
• fullføring Q3 2020 Kvalifiserte pasienter vil bli bedt om å ikke bruke FVIII i løpet av 72 timer før deres baseline-besøk for vurdering av FVIII PK-parametere. To dager før besøket til klinikken vil pasientene bli bedt om å fylle ut et spørreskjema for å gi informasjon om sin generelle helsetilstand og bruk av medisiner de foregående dagene. Ved baseline, T=0, etter rutinemessig klinisk praksis ved oppfølging av hemofile pasienter, vil blodprøver tas ved venepunktur i plastrør som inneholder 0,109 M bufret trinatriumcitrat i forholdet 9:1. Blodprøve vil bli tatt og FVIII PK-parametere vil bli bestemt og SenseWear™-armbåndet settes på plass. Deretter vil 50 IE/kg av FVIII-produktet, regelmessig brukt av pasienten, bli infundert. Etter infusjon med FVIII vil blodprøver tas etter 30 minutter og 1, 8, 24, 48 og 72 timer. Blodprøvene vil bli sentrifugert i 15 minutter ved 1500 × g (3000 rpm) umiddelbart og plasma vil bli lagret ved -80°C. Pasienter vil bære SenseWear™-armbåndet i 7 dager på rad i minst 20 timer/dag.

Et spørreskjema om livskvalitet (Haem-A-QoL)[17] vil bli administrert til alle påmeldte pasienter (se vedlegg 3), i henhold til rutinemessig klinisk praksis.

Metoder Koagulasjons- og hematologiske analyser Alle hemostase-relaterte tester vil bli utført ved hemostase- og trombosesenteret til FPG. FVIII-aktivitet vil bli bestemt ved bruk av ett-trinnsmetoden. Siden hemmende antistoffer mot faktor VIII kan påvirke FVIII-halveringstiden, vil tilstedeværelsen av disse antistoffene bli vurdert i pre-infusjonsprøver ved å bruke Nijmegen-varianten av Bethesda-analysen [16]. Inhibitorkonsentrasjoner på >0,6 Bethesda-enheter (BU)/ml vil bli vurdert som positive. Pre-infusjon von Willebrand faktor (VWF) antigen og aktivitetsnivåer vil bli bestemt ved hjelp av en immunometrisk analyse (VWF:Ag og VWF:act) på et automatisk kjemiluminescensinstrument (AcuStar, Instrumentation Laboratory, Werfen Group, Milano, Italia).

Metode for å måle fysisk aktivitet hos pasienter Fysisk aktivitet vil bli målt ved hjelp av SenseWear™ Armband (se vedlagte fil for beskrivelse av enhetens egenskaper, vedlegg 2) og balansert daglig energiforbruk, antall trinn, fysisk aktivitetsintensitet (METs) vil bli overvåket for hvert emne i observasjonsperioden. Enheten bæres over høyre triceps brachii-muskel og har fem sensorer: to-akset akselerometer (for bevegelsesmønstre og trinntelling), galvanisk hudrespons, hudtemperatur, nærkroppstemperatursensor og varmefluks [1]. I henhold til studieprotokollen vil pasienter bære SenseWear™-armbåndet 7 påfølgende dager i minst 20 timer/dag. Innsamlede data vil bli eksportert via Professional InnerView Software 7.0 (Body Media Inc., Pittsburgh, PA). Denne programvaren beregner det balanserte daglige energiforbruket (EE) fra sensorparametrene sammen med antropometriske data (kjønn, alder, høyde, vekt, BMI, behendighet, røykestatus). Fysisk aktivitetsintensitet er klassifisert etter Metabolic Equivalents of Task (MET) som definert av Jette et al. [2], som vanligvis brukes til å klassifisere aktiviteter basert på deres EE.

Fysiske undersøkelser Ved screening og påfølgende studiebesøk vil det bli utført en fysisk undersøkelse av følgende kroppssystemer som beskrives som normale eller unormale: generelt utseende, hode og nakke, øyne og ører, nese og svelg, bryst, lunger, hjerte, mage, ekstremiteter og ledd, lymfeknuter, hud og nevrologiske. Ved screening, hvis en unormal tilstand oppdages, vil tilstanden beskrives på sykehistorien CRF. Ved studiebesøk, hvis en ny unormal eller forverret unormal pre-eksisterende tilstand oppdages, vil tilstanden bli beskrevet på CRF.

Vitale tegn Vitale tegn vil inkludere høyde (cm) og vekt (kg). Høyde og vekt vil bli samlet inn, hvis tilgjengelig, ved screeningbesøk og studieavslutning/avslutning.

Emneidentifikasjonskode Følgende nummerserie vil omfatte emneidentifikasjonskoden (SIC): protokollakronym (PHYSEMO) og 2-sifret emnenummer (f.eks. 01….02) som gjenspeiler rekkefølgen for påmelding (dvs. signering av det informerte samtykket) skjema). For eksempel vil den tredje personen som signerte et informert samtykkeskjema bli identifisert som PHYSEMO-03. Alle studiedokumenter (f.eks. CRF, klinisk dokumentasjon, etc.) vil bli identifisert med SIC.

Emneavslutning/seponering Årsaker til fullføring/seponering vil bli rapportert på CRF-siden for fullføring/avbrudd, inkludert: fullført, skjermfeil, uønsket hendelse (f.eks. død), seponering etter emne (f.eks. tapt ved oppfølging[definert som 3) dokumenterte mislykkede forsøk på å kontakte forsøkspersonen], frafall), legebeslutning (f.eks. graviditet, progressiv sykdom, protokollbrudd(er)). Uavhengig av årsak, bør alle tilgjengelige data for emnet frem til tidspunktet for fullføring/avslutning registreres på de aktuelle CRF-sidene. Årsaken til seponering vil bli registrert på CRF, og data innsamlet frem til seponeringstidspunktet vil bli brukt i analysen og inkludert i den kliniske studierapporten.

Prosedyrer for overvåking av emneoverholdelse Det er ingen prosedyre for å overvåke emneoverholdelse. Alle behandlingsregimer og overvåkingsplaner vil bli bestemt av den behandlende legen. Protokollen krever ikke ytterligere testing eller overvåking enn det som anses nødvendig av behandlende lege.

Statistikk og dataanalyse Hovedgrunnlinje demografiske, antropometriske og kliniske variabler vil bli oppsummert for de registrerte populasjonene. Alle kontinuerlige variabler vil bli oppsummert med gjennomsnitt, standardavvik, medianer, interkvartilområder, minimum og maksimum. Kategoriske variabler vil bli oppsummert med frekvenser og prosenter. Alder, kroppsmasseindeks, årlig blødningsrate (ABR) og Hemophilia Joint Heath Score (HJHS)-score vil bli registrert ved påmeldingsbesøket i henhold til rutinemessig god klinisk praksis for hemofilipasienter og beskrevet statistisk. For å undersøke om det daglige fysiske aktivitetsnivået påvirker PK-parameteren: AUC, vil riktigheten av erfaringene til klinikere, som antyder et høyere nivå av fysisk aktivitet i aldersgruppen 12-35, først demonstreres. Senere vil etterforskerne demonstrere at gjennomsnittlig AUC for 12-35-gruppen er betydelig mindre enn gjennomsnittlig AUC for 36-60-gruppen, ved å bruke passende test i henhold til variablenes natur. Denne strategien vil tillate å analysere påvirkningen av fysisk aktivitet i hver gruppe på PK-parametere til pasienter med mer homogene egenskaper.

Lineær regresjonsanalyse (bivariat, Spearman-metoden) vil bli brukt for å vurdere sammenhengen mellom FVIII PK-parametere og flere uavhengige variabler, som alder, kjent blodgruppe, VWF-antigen/aktivitet, fysiske aktivitetsparametere målt ved hjelp av SenseWear™ Armband og HJHS-score . Videre, siden HJHS-skårene er avhengig av alder [18, 19], vil funnene bli justert for alder ved HJHS-skåre. De uavhengige variablene som vil være signifikant assosiert med PK-parametere (spesielt halveringstid og clearance) med p<0,05 vil bli analysert i en multivariabel analyse. Det validerte programmet MyPK Fit (Shire) vil bli brukt til å beregne FVIII PK-parametere. De siste fem årene med oppfølging vil bli brukt til å estimere årlig bruk av koagulasjonsfaktor (IE/kg/år), antall leddblødninger per år og ukedose ved profylakse (IE/kg/uke).

Alle testene vil bli utført med tanke på et konfidensnivå alfa=0,05. Analyser vil bli utført ved hjelp av SPSS-programvare (versjon 21, Chicago, IL, USA) og GraphPad Prism-programvare (GraphPad Software, Inc, La Jolla, CA, USA).

Beregning av prøvestørrelse Når det gjelder en sjelden sykdom og med tanke på mengden kvalifiserte pasienter tilgjengelig fra begge sentrene, er den forventede prøvestørrelsen omtrent N=20 pasienter. En signifikant forskjell i daglig fysisk aktivitetsnivå på minst 2000 skritt ble definert som det primære endepunktet og nivået av fysisk aktivitet tilsvarende 6000 ± 2000 og 12000 ± 1000 skritt ble antatt for 36-60 og 12-35 år. hhv. En prøvestørrelse på 10 forsøkspersoner i hver gruppe ble estimert for 80 % kraft og alfa 0,05.

Håndtering av manglende, ubrukte og falske dataanalyser vil ekskludere manglende data. Ubrukte og falske data vil bli oppført i den kliniske studierapporten for å inkludere årsaken(e).

Etikkkomité og reguleringsmyndigheter Før innrullering av pasienter i denne studien, vil protokollen, skjemaet for informert samtykke (se vedlegg 3), reklamemateriell/reklamer og annen skriftlig informasjon som skal gis, gjennomgås og godkjennes/avgis positiv mening av EC og gjeldende reguleringsmyndigheter.

Hvis protokollen eller annen informasjon gitt til subjektet endres, vil de reviderte dokumentene bli gjennomgått og godkjent/gitt positiv mening av EF og gjeldende reguleringsmyndigheter, der det er aktuelt. Protokollendringen vil bare bli implementert etter at sponsoren har mottatt godkjenning og, om nødvendig, etter sponsorens varsel om godkjenning av gjeldende reguleringsmyndighet(er).

Etterforskere av informert samtykke vil velge pasienter for registrering basert på studiekvalifikasjonskriteriene.

Etterforskeren vil ikke utøve noen selektivitet, slik at ingen skjevhet introduseres fra denne kilden.

Alle pasienter må signere et informert samtykkeskjema før de går inn i studien i henhold til gjeldende regulatoriske krav. Før bruk vil skjemaet for informert samtykke gjennomgås av EF. Det informerte samtykkeskjemaet vil inneholde en omfattende forklaring av den foreslåtte behandlingen uten noen unnskyldende uttalelser. Pasienter vil få tilstrekkelig tid til å vurdere deltakelse i studien. Ved å signere skjemaet for informert samtykke samtykker pasientene til å delta i studien.

Konfidensialitetspolicy Etterforskeren vil overholde konfidensialitetspolicyen som beskrevet i den ikke-intervensjonelle prøveavtalen.

Studiedokumenter og saksrapportskjemaer Utforskeren vil opprettholde fullstendig og nøyaktig studiedokumentasjon i en egen fil. Dokumentasjon kan inkludere medisinske journaler, journaler som viser fremdriften til studien for hvert emne, signerte skjemaer for informert samtykke, korrespondanse med EC, registrerings- og screeningsinformasjon, CRF-er og laboratorierapporter. Etterforskeren vil følge prosedyrene for dataregistrering og rapportering. Eventuelle rettelser i studiedokumentasjonen må utføres som følger: 1) den første oppføringen vil bli overstreket helt, forblir lesbar; og 2) hver rettelse må dateres og paraferes av personen som korrigerer oppføringen; bruk av korrigeringsvæske og sletting er forbudt.

Saksrapportskjemaer Etterforskeren er ansvarlig for innhenting av data og for kvaliteten på data registrert på CRF-ene. CRF-er vil bli gitt i papirform.

Kun autorisert personell på studiestedet vil registrere eller endre data på CRF-ene. Alle data skal fortrinnsvis legges inn på CRF-ene under studiebesøket. Endringer i en CRF vil kreve dokumentasjon av årsaken til hver endring.

Håndteringen av data av sponsor, inkludert kvalitetssikring av data, vil være i samsvar med regulatoriske retningslinjer og standard driftsprosedyrer for sponsor. Datahåndterings- og kontrollprosesser spesifikke for studien vil bli beskrevet i datahåndteringsplanen.

Oppbevaring av dokumenter og data Utforskeren vil oppbevare studiedokumentasjon og data i samsvar med gjeldende regulatoriske krav og retningslinjer for oppbevaring av dokumenter og data, som beskrevet i avtalen om ikke-intervensjonell studie.