FYSISK AKTIVITET OCH FVIII CLEARANCE: RELEVANS FÖR PERSONLIG BEHANDLING I SVÅR HEMOFILIA A (PHYSEMO) (PHYSEMO)

Bakgrund Hos personer med svår hemofili A (HA) infunderad faktor VIII (FVIII) kan halveringstiden och andra farmakokinetiska parametrar variera beroende på bestämningsfaktorer såsom blodgrupp, von Willebrand faktor (VWF) nivå eller ålder [1]. FVIII-farmakokinetiken (PK) har dock inte studerats noggrant hos patienter med svår HA som en funktion av daglig fysisk aktivitet, tillförlitligt mätt med flerdimensionella parametrar. Forskning har verkligen visat fördelarna med fysisk aktivitet och de negativa konsekvenserna av stillasittande beteende för fysiskt och psykiskt välbefinnande [2]. Fysisk aktivitet har alltså blivit allt mer framträdande som ett interventionsverktyg; Men forskningen hindras ofta av utmaningen att använda ett giltigt, tillförlitligt mått som också tillräckligt tillfredsställer forskningsfrågan eller designen [2, 3]. Patienter med svår HA (FVIII <1%) är predisponerade för långvarig blödning även efter minimala muskel- och skelettskador. Potentiella konsekvenser av upprepade muskuloskeletala blödningar är smärta, artropati och fysisk funktionsnedsättning [4, 5]. Den viktigaste vårdstandarden för HA-patienter är profylaktiska infusioner av FVIII-koncentrat. Vanligt använda profylaxregimer med standard FVIII-koncentrat är 25-50 IE kg-1 infunderat 2-3 gånger/vecka, beroende på individuellt svar och/eller tillgång på resurser för terapeutiska produkter [6]. Internationella riktlinjer rekommenderar också att höja FVIII-nivåerna efter muskuloskeletala eller andra blödningar [6]. Nivån av infunderad FVIII minskar som en funktion av tiden beroende på både specifika farmakokinetiska egenskaper hos varje produkt och biokemiska/genetiska egenskaper hos patienterna eller olika kliniska tillstånd. FVIII halveringstid är cirka 8-12 timmar [6]. FVIII-halveringstiden är ökad hos vuxna jämfört med pediatriska patienter [7, 8], hos patienter med högre plasmanivåer av von Willebrand-faktor (VWF) vid baslinjen [9, 10] och är minskad hos patienter med blodgrupp O [8, 9] . Å andra sidan är några kritiska punkter fortfarande oupptäckta. Man kan till exempel undra om FVIII AUC påverkas signifikant av fysisk aktivitet/träning, som svar på ökad metabolisk hastighet eller subkliniska/mikroblödningar hos patienter med svår HA [11]. Det är känt att fysisk aktivitet/träning med kraftfull intensitet övergående men signifikant kan öka cirkulerande nivåer av endogen VWF och följaktligen FVIII hos normala försökspersoner [12, 13] och hos patienter med måttlig eller mild hemofili A [14, 15]. Den föreslagna studien är ett Proof of Concept eftersom den kommer att syfta till att undersöka sambandet mellan daglig fysisk aktivitet, mätt med SenseWear® armbandsanordning, som antal dagliga steg, och PK-variabiliteten hos infunderat rec-FVIII-koncentrat. Den här typen av utredning har aldrig gjorts och det är ett stort intresse även för utvärdering av patienternas livskvalitet.

Studera design

Detta är en prospektiv, interventionell kohortstudie med låg risk med enhet. Tjugo patienter (blödarsjuka A är en sällsynt sjukdom, därför kommer utredarna att registrera alla tillgängliga patienter i studien), alla inskrivna i följd under en period av 12 månader, i de två, som nämns ovan, deltagarcenter, kommer att följas för 12 månader från inskrivningen. Därför är den planerade studieperioden som följer:

• initiering Q1 2019
• slutförande Q3 2020 Kvalificerade patienter kommer att uppmanas att inte använda FVIII under de 72 timmarna före deras baslinjebesök för bedömning av FVIII PK-parametrar. Två dagar före besöket på kliniken kommer patienter att ombes fylla i ett frågeformulär för att ge information om deras allmänna hälsotillstånd och användning av läkemedel under de föregående dagarna. Vid baslinjen, T=0, i enlighet med rutinmässig klinisk praxis vid uppföljning av hemofila patienter, kommer blodprover att tas genom venpunktion i plaströr innehållande 0,109 M buffrat trinatriumcitrat i förhållandet 9:1. Blodprov kommer att tas och FVIII PK-parametrar kommer att bestämmas och SenseWear™-armbandet sätts på plats. Därefter kommer 50 IE/kg av FVIII-produkten, som regelbundet används av patienten, att infunderas. Efter infusion med FVIII kommer blodprov att tas efter 30 minuter och 1, 8, 24, 48 och 72 timmar. Blodproverna kommer att centrifugeras i 15 minuter vid 1500 × g (3000 rpm) omedelbart och plasma kommer att förvaras vid -80°C. Patienterna kommer att bära SenseWear™-armbandet i 7 dagar i följd i minst 20 timmar/dag.

Ett frågeformulär om livskvalitet (Haem-A-QoL)[17] kommer att ges till alla inskrivna patienter (se bilaga 3), enligt rutinmässig klinisk praxis.

Metoder Koagulations- och hematologiska analyser Alla hemostasrelaterade tester kommer att utföras vid hemostas- och tromboscentrum vid FPG. FVIII-aktivitet kommer att bestämmas med användning av enstegsmetoden. Eftersom hämmande antikroppar mot faktor VIII kan påverka FVIII-halveringstiden kommer förekomsten av dessa antikroppar att bedömas i pre-infusionsprover med hjälp av Nijmegen-varianten av Bethesda-analysen [16]. Inhibitorkoncentrationer på >0,6 Bethesda Units (BU)/ml anses vara positiva. Pre-infusion von Willebrand faktor (VWF) antigen och aktivitetsnivåer kommer att bestämmas med hjälp av en immunometrisk analys (VWF:Ag och VWF:act) på ett automatiskt kemiluminescensinstrument (AcuStar, Instrumentation Laboratory, Werfen Group, Milano, Italien).

Metod för att mäta fysisk aktivitet hos patienter Fysisk aktivitet kommer att mätas med SenseWear™ Armband (se bifogade fil för beskrivning av enhetens egenskaper, bilaga 2) och den balanserade dagliga energiförbrukningen, antal steg, fysisk aktivitetsintensitet (METs) kommer att övervakas för varje ämne under observationsperioden. Enheten bärs över den högra triceps brachii-muskeln och innehåller fem sensorer: tvåaxlig accelerometer (för rörelsemönster och stegräkning), galvanisk hudrespons, hudtemperatur, nära kroppstemperatursensor och värmeflöde [1]. Enligt studieprotokollet kommer patienterna att bära SenseWear™-armbandet 7 dagar i följd i minst 20 timmar/dag. Insamlad data kommer att exporteras via Professional InnerView Software 7.0 (Body Media Inc., Pittsburgh, PA). Denna programvara beräknar den balanserade dagliga energiförbrukningen (EE) från sensorparametrarna tillsammans med antropometriska data (kön, ålder, längd, vikt, BMI, handenhet, rökstatus). Fysisk aktivitetsintensitet klassificeras av Metabolic Equivalents of Task (MET) enligt definitionen av Jette et al. [2], som vanligtvis används för att klassificera aktiviteter baserat på deras EE.

Fysiska undersökningar Vid screening och efterföljande studiebesök kommer en fysisk undersökning att utföras av följande kroppssystem som beskrivs som normala eller onormala: allmänt utseende, huvud och nacke, ögon och öron, näsa och svalg, bröst, lungor, hjärta, buk, extremiteter och leder, lymfkörtlar, hud och neurologiska. Vid screening, om ett onormalt tillstånd upptäcks, kommer tillståndet att beskrivas på sjukdomshistoriken CRF. Vid studiebesök, om ett nytt onormalt eller förvärrat onormalt redan existerande tillstånd upptäcks, kommer tillståndet att beskrivas på CRF.

Vitala tecken Vitala tecken inkluderar höjd (cm) och vikt (kg). Längd och vikt kommer att samlas in, om tillgängligt, vid screeningbesök och studiens slutförande/avslutande.

Ämnesidentifikationskod Följande nummerserie kommer att bestå av ämnesidentifikationskoden (SIC): protokollförkortning (PHYSEMO) och tvåsiffrigt ämnesnummer (t.ex. 01….02) som återspeglar registreringsordningen (d.v.s. underteckna det informerade samtycket form). Till exempel kommer den tredje försökspersonen som undertecknade ett informerat samtycke att identifieras som PHYSEMO-03. Alla studiedokument (t.ex. CRF, klinisk dokumentation, etc.) kommer att identifieras med SIC.

Ämnesavslutande/avbrytande Skäl till slutförande/avbrott kommer att rapporteras på CRF-sidan för slutförande/avbrytande, inklusive: slutfört, skärmfel, biverkning (t.ex. död), avbrytande per ämne (t.ex. förlorad till uppföljning[definierad som 3) dokumenterade misslyckade försök att kontakta försökspersonen], avhopp), läkarbeslut (t.ex. graviditet, progressiv sjukdom, protokollöverträdelse(r)). Oavsett orsak bör all information som är tillgänglig för ämnet fram till tidpunkten för slutförande/avbrytande registreras på lämpliga CRF-sidor. Orsaken till utsättningen kommer att registreras på CRF, och data som samlats in fram till tidpunkten för utsättningen kommer att användas i analysen och inkluderas i den kliniska studierapporten.

Rutiner för övervakning av ämnesefterlevnad Det finns ingen procedur för övervakning av ämnesefterlevnad. Alla behandlingsregimer och övervakningsscheman kommer att fastställas av den behandlande läkaren. Protokollet kräver inte ytterligare tester eller övervakning än vad som bedöms vara nödvändigt av den behandlande läkaren.

Statistik och dataanalys Huvudsakliga demografiska, antropometriska och kliniska variabler kommer att sammanfattas för de inskrivna populationerna. Alla kontinuerliga variabler kommer att sammanfattas med medelvärden, standardavvikelser, medianer, interkvartilintervall, minimum och maximum. Kategoriska variabler kommer att sammanfattas med frekvenser och procentsatser. Ålder, body mass index, årlig blödningsfrekvens (ABR) och Hemophilia Joint Heath Score (HJHS) poäng kommer att registreras vid inskrivningsbesöket enligt rutinmässig god klinisk praxis för hemofilipatienter och beskrivas statistiskt. För att undersöka om den dagliga fysiska aktivitetsnivån påverkar PK-parametern: AUC, kommer riktigheten av klinikernas erfarenheter, vilket tyder på en högre nivå av fysisk aktivitet i åldersgruppen 12-35, att demonstreras först. Senare kommer utredarna att visa att medel-AUC för 12-35-gruppen är signifikant mindre än medel-AUC för 36-60-gruppen, med hjälp av lämpligt test enligt variablernas natur. Denna strategi gör det möjligt att analysera påverkan av fysisk aktivitet inom varje grupp på PK-parametrar hos patienter med mer homogena egenskaper.

Linjär regressionsanalys (bivariat, Spearman-metoden) kommer att användas för att bedöma sambandet mellan FVIII PK-parametrar och flera oberoende variabler, såsom ålder, känd blodgrupp, VWF-antigen/aktivitet, fysisk aktivitetsparametrar mätt med SenseWear™ Armband och HJHS-poäng . Dessutom, eftersom HJHS poäng är beroende av ålder [18, 19], kommer resultaten att justeras för ålder vid HJHS poäng. De oberoende variabler som kommer att vara signifikant associerade med PK-parametrar (särskilt halveringstid och clearance) med p<0,05 kommer att analyseras i en multivariabel analys. Det validerade programmet MyPK Fit (Shire) kommer att användas för att beräkna FVIII PK-parametrar. De senaste fem årens uppföljning kommer att användas för att uppskatta årlig användning av koagulationsfaktor (IE/kg/år), antal ledblödningar per år och veckodos vid profylax (IE/kg/v).

Alla tester kommer att utföras med hänsyn till en konfidensnivå alfa=0,05. Analyser kommer att utföras med SPSS-mjukvara (version 21, Chicago, IL, USA) och GraphPad Prism-mjukvara (GraphPad Software, Inc, La Jolla, CA, USA).

Beräkning av provstorlek När det gäller en sällsynt sjukdom och med tanke på mängden berättigade patienter tillgängliga från båda centra, är den förväntade urvalsstorleken ungefär N=20 patienter. En signifikant skillnad i daglig fysisk aktivitetsnivå på minst 2000 steg definierades som den primära slutpunkten och nivån av fysisk aktivitet motsvarande 6000 ± 2000 och 12000 ± 1000 steg antogs för grupperna 36-60 och 12-35 år, respektive. En provstorlek på 10 försökspersoner i varje grupp uppskattades för 80 % effekt och alfa 0,05.

Hantering av saknade, oanvända och falska dataanalyser kommer att utesluta saknade data. Oanvända och falska data kommer att listas i den kliniska studierapporten för att inkludera orsaken.

Etikkommittén och tillsynsmyndigheter Innan patienter registreras i denna studie kommer protokollet, formuläret för informerat samtycke (se bilaga 3), eventuellt reklammaterial/reklam och all annan skriftlig information som ska tillhandahållas att granskas och godkännas/avges positivt av EG och tillämpliga tillsynsmyndigheter.

Om protokollet eller annan information som ges till ämnet ändras, kommer de reviderade dokumenten att granskas och godkännas/avges positivt av EG och tillämpliga tillsynsmyndigheter, i tillämpliga fall. Protokolländringen kommer endast att implementeras efter att sponsorn erhållit godkännande och, om så krävs, efter sponsorns meddelande om tillämplig tillsynsmyndighet(er) godkännande.

Utredare för informerat samtycke kommer att välja patienter för inskrivning baserat på studiens behörighetskriterier.

Utredaren kommer inte att utöva någon selektivitet så att ingen partiskhet införs från denna källa.

Alla patienter måste underteckna ett informerat samtycke innan de går in i studien enligt tillämpliga myndighetskrav. Före användning kommer formuläret för informerat samtycke att granskas av EC. Det informerade samtyckesformuläret kommer att innehålla en omfattande förklaring av den föreslagna behandlingen utan några befriande uttalanden. Patienterna kommer att få tillräckligt med tid för att överväga att delta i studien. Genom att underteckna formuläret för informerat samtycke godkänner patienterna att delta i studien.

Sekretesspolicy Utredaren kommer att följa sekretesspolicyn som beskrivs i avtalet om icke-interventionell prövning.

Studiedokument och fallrapportformulär Utredaren kommer att upprätthålla fullständig och korrekt studiedokumentation i en separat fil. Dokumentationen kan innefatta medicinska journaler, register som beskriver studiens framsteg för varje ämne, undertecknade formulär för informerat samtycke, korrespondens med EC, registrerings- och screeninginformation, CRF och laboratorierapporter. Utredaren kommer att följa rutinerna för dataregistrering och rapportering. Eventuella korrigeringar av studiedokumentation måste utföras enligt följande: 1) den första posten kommer att strykas över helt, förbli läsbar; och 2) varje rättelse måste dateras och paraferas av den person som korrigerar posten; användning av korrigeringsvätska och radering är förbjudet.

Fallrapportformulär Utredaren ansvarar för insamlingen av data och för kvaliteten på data som registreras på CRF:erna. CRF kommer att tillhandahållas i pappersform.

Endast auktoriserad studieplatspersonal kommer att registrera eller ändra data på CRF:erna. All data ska helst föras in på CRF:erna under studiebesöket. Ändringar av en CRF kommer att kräva dokumentation av orsaken till varje ändring.

Hanteringen av data av sponsorn, inklusive kvalitetssäkring av data, kommer att följa regulatoriska riktlinjer och sponsorns standardförfaranden. Datahanterings- och kontrollprocesser specifika för studien kommer att beskrivas i datahanteringsplanen.

Dokument- och datalagring Utredaren kommer att behålla studiedokumentation och data i enlighet med tillämpliga regulatoriska krav och policyn för dokument- och datalagring, som beskrivs i avtalet om icke-interventionell studie.