FYYSINEN AKTIIVISUUS JA FVIII PUHDISTUS: MERKITYS HENKILÖKOHTAISENA HOIDON KOHTA VAKAN HEMOFILIA A:ssa (FYSEMO) (PHYSEMO)

Tausta Henkilöillä, joilla on vaikea hemofilia A (HA) -infuusiotekijä VIII (FVIII), puoliintumisaika ja muut farmakokineettiset parametrit voivat vaihdella determinanttien, kuten veriryhmän, von Willebrand -tekijän (VWF) tason tai iän mukaan [1]. FVIII:n farmakokinetiikkaa (PK) ei kuitenkaan ole perusteellisesti tutkittu potilailla, joilla on vaikea HA, päivittäisen fyysisen aktiivisuuden funktiona, mitattuna luotettavasti moniulotteisilla parametreillä. Tutkimukset ovatkin osoittaneet fyysisen toiminnan hyödyt ja istumisen kielteiset vaikutukset fyysiseen ja henkiseen hyvinvointiin [2]. Näin ollen fyysinen aktiivisuus on tullut yhä näkyvämmäksi interventiovälineenä; Usein tutkimusta vaikeuttaa kuitenkin haaste käyttää validia, luotettavaa mittaa, joka myös tyydyttää riittävästi tutkimuskysymystä tai -suunnitelmaa [2, 3]. Potilaat, joilla on vaikea HA (FVIII < 1 %), ovat alttiita pitkittyneelle verenvuodolle jopa vähäisten tuki- ja liikuntaelinten vammojen jälkeen. Toistuvan tuki- ja liikuntaelimistön verenvuodon mahdollisia seurauksia ovat kipu, artropatia ja fyysinen vamma [4, 5]. HA-potilaiden keskeinen hoitostandardi on FVIII-konsentraattien profylaktinen infuusio. Tavallisilla FVIII-konsentraateilla käytetyt ennaltaehkäisy-ohjelmat ovat 25-50 IU kg-1 infusoituna 2-3 x/viikko riippuen yksilöllisestä vasteesta ja/tai terapeuttisten tuotteiden saatavuudesta [6]. Kansainvälisissä ohjeissa suositellaan myös FVIII-tason nostamista tuki- ja liikuntaelimistön tai muiden verenvuodon jälkeen [6]. Infusoidun FVIII:n taso laskee ajan funktiona kunkin tuotteen erityisten PK-ominaisuuksien ja potilaan biokemiallisten/geneettisten ominaisuuksien tai erilaisten kliinisten tilojen mukaan. FVIII:n puoliintumisaika on noin 8-12 tuntia [6]. FVIII:n puoliintumisaika on pitempi aikuispotilailla vs. lapsipotilailla [7, 8], potilailla, joilla on korkeampi lähtötilanteen von Willebrand-tekijän (VWF) plasmataso [9, 10], ja se on lyhyempi potilailla, joiden veriryhmä on O [8, 9]. . Toisaalta jotkut kriittiset kohdat ovat edelleen selvittämättä. Voidaan esimerkiksi ihmetellä, vaikuttaako fyysinen aktiivisuus/harjoitus FVIII:n AUC:hen merkittävästi vai ei, vastauksena lisääntyneeseen aineenvaihduntaan tai subkliinisiin/mikroverenvuotojin potilailla, joilla on vaikea HA [11]. Tiedetään, että voimakas fyysinen aktiivisuus/harjoitus voi ohimenevästi mutta merkittävästi lisätä verenkierrossa endogeenisen VWF:n ja siten FVIII:n tasoja normaaleilla koehenkilöillä [12, 13] ja potilailla, joilla on kohtalainen tai lievä hemofilia A [14, 15]. Ehdotettu tutkimus on Proof of Concept -tutkimus, sillä sen tarkoituksena on tutkia päivittäisen fyysisen aktiivisuuden, mitatun SenseWear®-käsivarsinauhalaitteella, päivittäisten askelten lukumäärän ja infusoidun rec-FVIII-konsentraatin PK-vaihtelun välillä. Tällaista tutkimusta ei ole koskaan tehty ja se on erittäin kiinnostava myös potilaiden elämänlaadun arvioinnin kannalta.

Opintojen suunnittelu

Tämä on prospektiivinen, interventio, matalariskinen, kohorttitutkimus laitteella. Kaksikymmentä potilasta (hemofilia A on harvinainen sairaus, joten tutkijat aikovat ottaa tutkimukseen kaikki saatavilla olevat potilaat), kaikkia 12 kuukauden aikana peräkkäin ilmoittautuneita kahdessa yllä mainitussa osallistujakeskuksessa seurataan 12 kuukautta ilmoittautumisesta. Suunniteltu opiskelujakso on siis seuraava:

• aloitus Q1 2019
• valmistuminen Q3 2020 Tukikelpoisia potilaita pyydetään olemaan käyttämättä FVIII:aa 72 tunnin aikana ennen lähtötilannetta FVIII:n PK-parametrien arvioimiseksi. Kaksi päivää ennen klinikallakäyntiä potilaita pyydetään täyttämään kyselylomake, jossa kerrotaan heidän yleisestä terveydentilastaan ​​ja lääkkeiden käytöstään edellisinä päivinä. Lähtötilanteessa T = 0 hemofiliapotilaiden seurannan rutiininomaisen kliinisen käytännön mukaisesti verinäytteet kerätään laskimopunktiolla muoviputkiin, jotka sisältävät 0,109 M puskuroitua trinatriumsitraattia suhteessa 9:1. Verinäyte otetaan ja FVIII PK -parametrit määritetään ja SenseWear™ käsivarsinauha asetetaan paikalleen. Sitten infusoidaan 50 IU/kg potilaan säännöllisesti käyttämää FVIII-valmistetta. FVIII-infuusion jälkeen verinäytteet otetaan 30 minuutin ja 1, 8, 24, 48 ja 72 tunnin kuluttua. Verinäytteitä sentrifugoidaan 15 minuuttia 1500 × g:llä (3000 rpm) välittömästi ja plasmaa säilytetään -80 °C:ssa. Potilaat käyttävät SenseWear™-käsivarsinauhaa 7 peräkkäisenä päivänä vähintään 20 tuntia päivässä.

Kaikille potilaille lähetetään elämänlaatua koskeva kysely (Haem-A-QoL)[17] (katso liite 3) rutiininomaisen kliinisen käytännön mukaisesti.

Menetelmät Koagulaatio- ja hematologiset määritykset Kaikki hemostaasiin liittyvät testit suoritetaan FPG:n hemostaasi- ja tromboosikeskuksessa. FVIII-aktiivisuus määritetään yksivaiheisella menetelmällä. Koska tekijä VIII:n estävät vasta-aineet voivat vaikuttaa FVIII:n puoliintumisaikaan, näiden vasta-aineiden läsnäolo arvioidaan ennen infuusiota näytteissä käyttäen Bethesda-määrityksen Nijmegen-varianttia [16]. Inhibiittoripitoisuudet >0,6 Bethesda-yksikköä (BU)/ml katsotaan positiivisiksi. Ennen infuusiota von Willebrand -tekijän (VWF) antigeeni- ja aktiivisuustasot määritetään käyttämällä immunometristä määritystä (VWF:Ag ja VWF:act) automaattisella kemiluminesenssilaitteella (AcuStar, Instrumentation Laboratory, Werfen Group, Milano, Italia).

Potilaiden fyysisen aktiivisuuden mittausmenetelmä Fyysistä aktiivisuutta mitataan SenseWear™ Armband -varsinauhalla (katso laitteen ominaisuuksien kuvaus oheisesta tiedostosta, liite 2) ja tasapainoista päivittäistä energiankulutusta, askelmäärää, fyysisen aktiivisuuden intensiteettiä (MET) tarkkaillaan jokaisen kohteen osalta havaintojakson aikana. Laitetta käytetään oikean olkapäälihaksen päällä ja siinä on viisi anturia: kaksiakselinen kiihtyvyysanturi (liikekuvioiden ja askelten laskemiseen), galvaaninen ihovaste, ihon lämpötila, lähellä kehon lämpötila-anturi ja lämpövirta [1]. Tutkimusprotokollan mukaan potilaat käyttävät SenseWear™ käsivarsinauhaa 7 peräkkäisenä päivänä vähintään 20 tuntia päivässä. Kerätyt tiedot viedään Professional InnerView Software 7.0:n (Body Media Inc., Pittsburgh, PA) kautta. Tämä ohjelmisto laskee tasapainoisen päivittäisen energiankulutuksen (EE) anturin parametreista yhdessä antropometristen tietojen kanssa (sukupuoli, ikä, pituus, paino, BMI, kädisyys, tupakointitila). Fyysisen aktiivisuuden intensiteetti luokitellaan tehtävän aineenvaihduntaekvivalentteina (MET), kuten Jette et ai. [2], joita käytetään yleisesti toimintojen luokittelemiseen niiden EE:n perusteella.

Fyysiset tarkastukset Seulonnalla ja myöhemmillä opintokäynneillä fyysinen tarkastus suoritetaan seuraaville elimistön järjestelmille, jotka kuvataan normaaleiksi tai epänormaaleiksi: ulkonäkö, pää ja kaula, silmät ja korvat, nenä ja kurkku, rintakehä, keuhkot, sydän, vatsa, raajat ja nivelet, imusolmukkeet, iho ja neurologiset. Jos seulonnassa havaitaan epänormaali tila, tila kuvataan sairaushistorian CRF:ssä. Jos tutkimuskäynnillä havaitaan uusi epänormaali tai pahentunut epänormaali tila, tila kuvataan CRF:ssä.

Elintoiminnot Elintoiminnot sisältävät pituuden (cm) ja painon (kg). Pituus ja paino kerätään, jos saatavilla, seulontakäynnin ja tutkimuksen päättymisen/lopetuksen yhteydessä.

Subject Identification Code Seuraavat numerosarjat sisältävät tutkittavan tunnistekoodin (SIC): protokollan lyhenne (PHYSEMO) ja 2-numeroinen oppiainenumero (esim. 01….02), joka kuvastaa ilmoittautumisjärjestystä (eli tietoisen suostumuksen allekirjoitus). muoto). Esimerkiksi kolmas henkilö, joka allekirjoitti tietoisen suostumuslomakkeen, tunnistetaan nimellä PHYSEMO-03. Kaikki tutkimusasiakirjat (esim. CRF:t, kliiniset asiakirjat jne.) tunnistetaan SIC:llä.

Aiheen suorittaminen/keskeytys Syyt lopettamiseen/keskeytykseen raportoidaan CRF-sivulla, mukaan lukien: valmis, näytön epäonnistuminen, haittatapahtuma (esim. kuolema), keskeyttäminen aiheittain (esim. seurannan vuoksi menetetty [määritelty 3:ksi) dokumentoidut epäonnistuneet yhteydenottoyritykset], keskeyttäminen), lääkärin päätös (esim. raskaus, etenevä sairaus, protokollarikkomus). Syystä riippumatta kaikki tutkittavasta valmistumis-/keskeytyshetkeen asti saatavilla olevat tiedot tulee tallentaa asianmukaisille CRF-sivuille. Keskeyttämisen syy kirjataan CRF:ään, ja lopetushetkeen mennessä kerättyä tietoa käytetään analyysissä ja sisällytetään kliiniseen tutkimusraporttiin.

Toimenpiteet koehenkilön noudattamisen valvontaa varten Ei ole olemassa menettelyä koehenkilön noudattamisen valvomiseksi. Kaikki hoito-ohjelmat ja seuranta-aikataulut päättää hoitava lääkäri. Protokolla ei vaadi lisätutkimuksia tai seurantaa kuin mitä hoitava lääkäri katsoo tarpeelliseksi.

Tilastot ja tietojen analyysi Tärkeimmistä perustason demografisista, antropometrisista ja kliinisistä muuttujista tehdään yhteenveto ilmoittautuneille väestöryhmille. Kaikki jatkuvat muuttujat esitetään yhteenvetona keskiarvoilla, keskihajonnalla, mediaanilla, kvartiilivälillä, minimillä ja maksimilla. Kategoriset muuttujat tiivistetään frekvensseillä ja prosenttiosuuksilla. Ikä, painoindeksi, vuotuinen verenvuotoluku (ABR) ja hemofilia-nivelten terveyspistemäärä (HJHS) rekisteröidään ilmoittautumiskäynnillä hemofiliapotilaiden rutiininomaisen hyvän kliinisen käytännön mukaisesti ja kuvataan tilastollisesti. Sen selvittämiseksi, vaikuttaako päivittäinen fyysinen aktiivisuus PK-parametriin: AUC, ensin osoitetaan kliinikkojen kokemuksen oikeellisuus, joka viittaa korkeampaan fyysiseen aktiivisuustasoon 12-35-vuotiaiden ikäryhmässä. Myöhemmin tutkijat osoittavat, että 12-35-ryhmän keskimääräinen AUC on merkittävästi pienempi kuin 36-60-ryhmän keskimääräinen AUC, käyttämällä asianmukaista testiä muuttujien luonteen mukaan. Tämän strategian avulla voidaan analysoida fyysisen aktiivisuuden vaikutusta kunkin ryhmän sisällä sellaisten potilaiden PK-parametreihin, joilla on homogeenisemmat ominaisuudet.

Lineaarista regressioanalyysiä (kaksimuuttuja, Spearman-menetelmä) käytetään FVIII PK -parametrien ja useiden riippumattomien muuttujien, kuten iän, tunnetun veriryhmän, VWF-antigeenin/aktiivisuuden, SenseWear™ käsivarsinauhalla mitatun fyysisen aktiivisuuden parametrien ja HJHS-pistemäärän välisen suhteen arvioimiseen. . Lisäksi, koska HJHS-pisteet ovat riippuvaisia ​​iästä [18, 19], löydöksiä mukautetaan iän mukaan HJHS-pisteissä. Riippumattomat muuttujat, jotka liittyvät merkitsevästi PK-parametreihin (erityisesti puoliintumisaikaan ja puhdistumaan), joiden p < 0,05, analysoidaan monimuuttujaanalyysissä. Validoitua ohjelmaa MyPK Fit (Shire) käytetään FVIII PK -parametrien laskemiseen. Viiden viime vuoden seurantaa käytetään arvioitaessa vuotuista hyytymistekijän käyttöä (IU/kg/v), nivelvuotojen määrää vuodessa ja viikkoannoksen ennaltaehkäisyssä (IU/kg/vk).

Kaikki testit suoritetaan ottaen huomioon luotettavuustaso alfa = 0,05. Analyysit suoritetaan käyttämällä SPSS-ohjelmistoa (versio 21, Chicago, IL, USA) ja GraphPad Prism -ohjelmistoa (GraphPad Software, Inc, La Jolla, CA, USA).

Otoskoon laskeminen Harvinaisen sairauden kanssa ja ottaen huomioon molemmista keskuksista saatavilla olevien soveltuvien potilaiden määrän, odotettu otoskoko on noin N=20 potilasta. Ensisijaiseksi päätepisteeksi määriteltiin vähintään 2000 askeleen merkittävä ero päivittäisessä fyysisessä aktiivisuustasossa ja 36-60- ja 12-35-vuotiaiden ryhmien oletettiin vastaavan fyysisen aktiivisuuden tasoa 6000 ± 2000 ja 12000±1000 askelta. vastaavasti. Otoskoon, jossa oli 10 henkilöä kussakin ryhmässä, arvioitiin 80 %:n teho ja alfa 0,05.

Puuttuvien, käyttämättömien ja väärien tietojen analysointi sulkee pois puuttuvat tiedot. Käyttämättömät ja harhaanjohtavat tiedot luetellaan kliinisen tutkimuksen raportissa syiden mukaan.

Eettinen komitea ja sääntelyviranomaiset Ennen kuin potilaat otetaan mukaan tähän tutkimukseen, tutkimussuunnitelma, tietoinen suostumuslomake (katso liite 3), kaikki myynninedistämismateriaali/mainokset ja kaikki muut toimitettavat kirjalliset tiedot tarkistetaan ja hyväksytään / annetaan myönteinen lausunto. EY ja sovellettavat sääntelyviranomaiset.

Jos protokollaa tai muita aiheelle annettuja tietoja muutetaan, EY ja soveltuvin osin sovellettavat sääntelyviranomaiset tarkastavat tarkistetut asiakirjat ja hyväksyvät ne/antavat puoltavan lausunnon. Protokollan muutos otetaan käyttöön vasta, kun toimeksiantaja on vastaanottanut hyväksynnän ja tarvittaessa toimeksiantaja on ilmoittanut sovellettavien sääntelyviranomaisten hyväksynnästä.

Tietoon perustuvat suostumustutkijat valitsevat potilaat tutkimukseen kelpoisuuskriteerien perusteella.

Tutkija ei käytä selektiivisyyttä, jotta tästä lähteestä ei aiheudu harhaa.

Kaikkien potilaiden on allekirjoitettava tietoinen suostumuslomake sovellettavien säännösten mukaisesti ennen tutkimukseen osallistumista. EY tarkistaa tietoisen suostumuslomakkeen ennen käyttöä. Tietoon perustuva suostumuslomake sisältää kattavan selvityksen ehdotetusta hoidosta ilman mitään puolustelevia lausuntoja. Potilaille annetaan riittävästi aikaa harkita tutkimukseen osallistumista. Allekirjoittamalla tietoisen suostumuslomakkeen potilaat suostuvat osallistumaan tutkimukseen.

Luottamuksellisuuspolitiikka Tutkija noudattaa luottamuksellisuuspolitiikkaa sellaisena kuin se on kuvattu Non Intervention Trial Agreement -sopimuksessa.

Tutkimusasiakirjat ja tapausraporttilomakkeet Tutkija säilyttää täydelliset ja tarkat tutkimusasiakirjat erillisessä tiedostossa. Asiakirjat voivat sisältää potilastietoja, tallenteita tutkimuksen edistymisestä kunkin koehenkilön osalta, allekirjoitetut tietoon perustuvat suostumuslomakkeet, kirjeenvaihto EY:n kanssa, tiedot ilmoittautumisesta ja seulontatiedot, CRF:t ja laboratorioraportit. Tutkija noudattaa tietojen kirjaamiseen ja raportointiin liittyviä menettelyjä. Mahdolliset korjaukset tutkimusdokumentaatioon tulee tehdä seuraavasti: 1) ensimmäinen merkintä yliviivataan kokonaan ja pysyy luettavissa; ja 2) jokainen korjaus on päivättävä ja merkinnän korjaavan henkilön nimikirjaimella; korjausnesteen käyttö ja pyyhkiminen on kielletty.

Tapausraporttilomakkeet Tutkija on vastuussa tietojen hankinnasta ja CRF:iin tallennettujen tietojen laadusta. CRF:t toimitetaan paperimuodossa.

Vain valtuutettu tutkimuspaikan henkilökunta tallentaa tai muuttaa tietoja CRF:iin. Kaikki tiedot tulisi mieluiten syöttää CRF:iin opintokäynnin aikana. CRF:n muutokset edellyttävät kunkin muutoksen syyn dokumentointia.

Sponsorin suorittama tietojen käsittely, mukaan lukien tietojen laadunvarmistus, noudattaa viranomaisohjeita ja sponsorin vakiotoimintamenettelyjä. Tutkimukseen liittyvät tiedonhallinta- ja ohjausprosessit kuvataan tiedonhallintasuunnitelmassa.

Asiakirjojen ja tietojen säilyttäminen Tutkija säilyttää tutkimusasiakirjat ja tiedot sovellettavien säännösten ja asiakirjojen ja tietojen säilyttämiskäytännön mukaisesti, kuten on kuvattu ei-interventiotutkimussopimuksessa.