ACTIVIDAD FÍSICA Y DEPURACIÓN DE FVIII: RELEVANCIA PARA LA TERAPIA PERSONALIZADA EN LA HEMOFILIA A GRAVE (PHYSEMO) (PHYSEMO)

Antecedentes En personas con hemofilia A (HA) grave, la vida media del factor VIII (FVIII) infundido y otros parámetros farmacocinéticos pueden variar según determinantes como el grupo sanguíneo, el nivel del factor de von Willebrand (VWF) o la edad [1]. Sin embargo, la farmacocinética (PK) del FVIII no se ha estudiado a fondo en pacientes con HA grave en función de la actividad física diaria, medida de forma fiable con parámetros multidimensionales. De hecho, la investigación ha demostrado los beneficios de la actividad física y las consecuencias negativas del comportamiento sedentario para el bienestar físico y mental [2]. Así, la actividad física se ha vuelto cada vez más prominente como herramienta de intervención; sin embargo, la investigación a menudo se ve obstaculizada por el desafío de emplear una medida válida y confiable que también satisfaga adecuadamente la pregunta o el diseño de investigación [2, 3]. Los pacientes con HA grave (FVIII <1 %) están predispuestos a sufrir hemorragias prolongadas incluso después de lesiones musculoesqueléticas mínimas. Las posibles consecuencias del sangrado musculoesquelético repetido son dolor, artropatía y discapacidad física [4, 5]. El estándar de atención clave para los pacientes con HA son las infusiones profilácticas de concentrados de FVIII. Los regímenes de profilaxis comúnmente usados ​​con concentrados estándar de FVIII son 25-50 UI kg-1 infundidos 2-3 veces por semana, según la respuesta individual y/o la disponibilidad de recursos de productos terapéuticos [6]. Las directrices internacionales también recomiendan aumentar los niveles de FVIII después de hemorragias musculoesqueléticas o de otro tipo [6]. El nivel de FVIII infundido disminuye en función del tiempo según las características farmacocinéticas específicas de cada producto y las características bioquímicas/genéticas de los pacientes o de las distintas condiciones clínicas. La vida media del FVIII es de aproximadamente 8-12 h [6]. La vida media del FVIII aumenta en pacientes adultos frente a pacientes pediátricos [7, 8], en sujetos con niveles plasmáticos de factor de von Willebrand (VWF) basales más altos [9, 10] y disminuye en pacientes con el grupo sanguíneo O [8, 9] . Por otro lado, quedan algunos puntos críticos aún por desentrañar. Uno puede preguntarse, por ejemplo, si el AUC del FVIII se ve o no significativamente afectado por la actividad física/ejercicio, en respuesta al aumento de la tasa metabólica o subclínica/microhemorragias en pacientes con HA grave [11]. Se sabe que la actividad física o el ejercicio de intensidad vigorosa pueden aumentar de forma transitoria pero significativa los niveles circulantes de FVW endógeno y, en consecuencia, de FVIII en sujetos normales [12, 13] y en pacientes con hemofilia A moderada o leve [14, 15]. El estudio propuesto es una prueba de concepto, ya que tendrá como objetivo investigar la relación entre la actividad física diaria, medida por el dispositivo de brazalete SenseWear®, como número de pasos diarios, y la variabilidad farmacocinética del concentrado rec-FVIII infundido. Este tipo de investigación nunca se ha hecho y es de gran interés también para la evaluación de la calidad de vida de los pacientes.

Diseño del estudio

Este es un estudio de cohorte prospectivo, intervencionista, de bajo riesgo con dispositivo. Veinte pacientes (la hemofilia A es una enfermedad rara, por lo que los investigadores van a inscribir en el estudio a todos los pacientes disponibles), todos inscritos consecutivamente en un período de 12 meses, en los dos centros participantes mencionados anteriormente, se les dará seguimiento durante 12 meses desde la inscripción. Por lo tanto, el período de estudio previsto es el siguiente:

• inicio Q1 2019
• finalización Q3 2020 Se les pedirá a los pacientes elegibles que no usen FVIII durante las 72 horas anteriores a su visita inicial para la evaluación de los parámetros farmacocinéticos de FVIII. Dos días antes de su visita a la clínica, se solicitará a los pacientes que completen un cuestionario para brindar información sobre su estado de salud general y el uso de medicamentos en los días anteriores. Al inicio del estudio, T=0, siguiendo la práctica clínica habitual en el seguimiento de pacientes hemofílicos, se recogerán muestras de sangre por venopunción en tubos de plástico que contengan citrato trisódico tamponado 0,109 M en una proporción de 9:1. Se tomará una muestra de sangre y se determinarán los parámetros PK de FVIII y se colocará el brazalete SenseWear™. A continuación, se infundirán 50 UI/kg del producto FVIII, utilizado habitualmente por el paciente. Después de la infusión con FVIII, se recolectarán muestras de sangre a los 30 minutos y 1, 8, 24, 48 y 72 horas. Las muestras de sangre se centrifugarán durante 15 minutos a 1500 × g (3000 rpm) inmediatamente y el plasma se almacenará a -80 °C. Los pacientes llevarán el brazalete SenseWear™ durante 7 días consecutivos durante al menos 20 h/día.

Se administrará un cuestionario sobre la calidad de vida (Haem-A-QoL)[17] a todos los pacientes incluidos (ver Anexo 3), siguiendo la práctica clínica habitual.

Métodos Ensayos de coagulación y hematología Todas las pruebas relacionadas con la hemostasia se realizarán en el Centro de Hemostasia y Trombosis de FPG. La actividad de FVIII se determinará usando el método de una etapa. Dado que los anticuerpos inhibidores contra el factor VIII pueden influir en la vida media del FVIII, la presencia de estos anticuerpos se evaluará en muestras previas a la infusión utilizando la variante Nijmegen del ensayo Bethesda [16]. Las concentraciones de inhibidor de >0,6 Unidades Bethesda (UB)/mL se considerarán positivas. Los niveles de antígeno y actividad del factor von Willebrand (VWF) previos a la infusión se determinarán mediante un ensayo inmunométrico (VWF:Ag y VWF:act) en un instrumento automático de quimioluminiscencia (AcuStar, Instrumentation Laboratory, Werfen Group, Milán, Italia).

Método para medir la actividad física de los pacientes La actividad física se medirá mediante el Brazalete SenseWear™ (ver ficha adjunta para la descripción de las características del dispositivo, Anexo 2) y el gasto energético diario equilibrado, número de pasos, intensidad de actividad física (METs) será monitoreado para cada sujeto en el período de observación. El dispositivo se coloca sobre el músculo tríceps braquial derecho e incorpora cinco sensores: acelerómetro de dos ejes (para patrones de movimiento y recuento de pasos), respuesta galvánica de la piel, temperatura de la piel, sensor de temperatura corporal y flujo de calor [1]. Según el protocolo del estudio, los pacientes llevarán el SenseWear™ Armband durante 7 días consecutivos durante al menos 20 h/día. Los datos recopilados se exportarán a través del software Professional InnerView 7.0 (Body Media Inc., Pittsburgh, PA). Este software calcula el gasto energético diario equilibrado (EE) a partir de los parámetros del sensor junto con los datos antropométricos (género, edad, altura, peso, IMC, lateralidad, tabaquismo). La intensidad de la actividad física se clasifica según los equivalentes metabólicos de la tarea (MET), según la definición de Jette et al. [2], que se utilizan comúnmente para clasificar actividades en función de su EE.

Exámenes físicos En las visitas de selección y posteriores estudios, se realizará un examen físico de los siguientes sistemas del cuerpo que se describen como normales o anormales: apariencia general, cabeza y cuello, ojos y oídos, nariz y garganta, tórax, pulmones, corazón, abdomen, extremidades y articulaciones, ganglios linfáticos, piel y neurológicos. En la evaluación, si se detecta una condición anormal, la condición se describirá en el historial médico CRF. En la visita del estudio, si se detecta una condición preexistente anormal nueva o que ha empeorado, la condición se describirá en el CRF.

Signos vitales Los signos vitales incluirán la altura (cm) y el peso (kg). La altura y el peso se recopilarán, si están disponibles, en la visita de selección y en la finalización/terminación del estudio.

Código de identificación del sujeto La siguiente serie de números comprenderá el código de identificación del sujeto (SIC): acrónimo del protocolo (PHYSEMO) y número de sujeto de 2 dígitos (p. ej., 01….02) que refleja el orden de inscripción (es decir, la firma del consentimiento informado). forma). Por ejemplo, el tercer sujeto que firmó un formulario de consentimiento informado se identificará como PHYSEMO-03. Todos los documentos del estudio (p. ej., CRF, documentación clínica, etc.) se identificarán con el SIC.

Finalización/descontinuación del sujeto Los motivos para la finalización/descontinuación se informarán en la página CRF de finalización/descontinuación, que incluyen: finalización, falla en la evaluación, evento adverso (p. ej., muerte), interrupción por sujeto (p. ej., pérdida durante el seguimiento [definido como 3 intentos fallidos documentados de contactar al sujeto], abandono), decisión del médico (p. ej., embarazo, enfermedad progresiva, violación del protocolo). Independientemente del motivo, todos los datos disponibles para el sujeto hasta el momento de la finalización o interrupción deben registrarse en las páginas del CRF correspondientes. El motivo de la interrupción se registrará en el CRF y los datos recopilados hasta el momento de la interrupción se utilizarán en el análisis y se incluirán en el informe del estudio clínico.

Procedimientos para monitorear el cumplimiento de los sujetos No existe un procedimiento para monitorear el cumplimiento de los sujetos. Todos los regímenes de tratamiento y calendarios de seguimiento serán determinados por el médico tratante. El protocolo no requiere ninguna prueba o control adicional a lo que el médico tratante juzgue necesario.

Estadísticas y análisis de datos Se resumirán las principales variables demográficas, antropométricas y clínicas de referencia para las poblaciones inscritas. Todas las variables continuas se resumirán con medias, desviaciones estándar, medianas, rangos intercuartílicos, mínimos y máximos. Las variables categóricas se resumirán con frecuencias y porcentajes. La edad, el índice de masa corporal, la tasa de sangrado anual (ABR) y la puntuación de Hemophilia Joint Heath Score (HJHS) se registrarán en la visita de inscripción de acuerdo con las buenas prácticas clínicas de rutina para pacientes con hemofilia y se describirán estadísticamente. Para investigar si el nivel de actividad física diaria afecta el parámetro PK: AUC, primero se demostrará la exactitud de la experiencia de los médicos, que sugiere un mayor nivel de actividad física en el grupo de edad de 12 a 35 años. Posteriormente los investigadores demostrarán que el AUC medio del grupo 12-35 es significativamente menor que el AUC medio del grupo 36-60, utilizando la prueba adecuada según la naturaleza de las variables. Esta estrategia permitirá analizar la influencia de la actividad física dentro de cada grupo sobre los parámetros FC de pacientes con características más homogéneas.

Se utilizará un análisis de regresión lineal (bivariante, método de Spearman) para evaluar la relación entre los parámetros farmacocinéticos de FVIII y varias variables independientes, como la edad, el grupo sanguíneo conocido, el antígeno/actividad del VWF, los parámetros de actividad física medidos con el SenseWear™ Armband y la puntuación HJHS. . Además, dado que las puntuaciones HJHS dependen de la edad [18, 19], los resultados se ajustarán según la edad en la puntuación HJHS. Las variables independientes que se asociarán significativamente con los parámetros farmacocinéticos (especialmente la vida media y el aclaramiento) con p<0,05 se analizarán en un análisis multivariable. El programa validado MyPK Fit (Shire) se utilizará para calcular los parámetros de FVIII PK. Los últimos cinco años de seguimiento se utilizarán para estimar el uso anual de factor de coagulación (UI/kg/año), el número de hemorragias articulares por año y la dosis semanal de profilaxis (UI/kg/semana).

Todas las pruebas se realizarán considerando un nivel de confianza alfa=0,05. Los análisis se realizarán utilizando el software SPSS (versión 21, Chicago, IL, EE. UU.) y el software GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc, La Jolla, CA, EE. UU.).

Cálculo del tamaño de la muestra Al tratarse de una enfermedad rara y considerando la cantidad de pacientes elegibles disponibles de ambos centros, el tamaño esperado de la muestra es aproximadamente N = 20 pacientes. Se definió como criterio de valoración principal una diferencia significativa en el nivel de actividad física diaria de al menos 2000 pasos y se asumió el nivel de actividad física correspondiente a 6000 ± 2000 y 12000 ± 1000 pasos para los grupos de 36 a 60 y de 12 a 35 años. respectivamente. Se estimó un tamaño de muestra de 10 sujetos en cada grupo para una potencia del 80% y alfa 0,05.

El manejo de los análisis de datos faltantes, no utilizados y espurios excluirá los datos faltantes. Los datos no utilizados y falsos se incluirán en el Informe del estudio clínico para incluir los motivos.

Comité de Ética y Autoridades Reguladoras Antes de la inscripción de pacientes en este estudio, el protocolo, el formulario de consentimiento informado (ver Anexo 3), cualquier material promocional/publicidad y cualquier otra información escrita que se proporcione será revisada y aprobada/dará una opinión favorable por parte del CE y autoridades reguladoras aplicables.

Si se modifica el protocolo o cualquier otra información proporcionada al tema, los documentos revisados ​​serán revisados ​​y aprobados/darán una opinión favorable por parte de la CE y las autoridades reguladoras correspondientes, según corresponda. La modificación del protocolo solo se implementará una vez que el patrocinador reciba la aprobación y, si es necesario, una vez que el patrocinador notifique la aprobación de la(s) autoridad(es) reguladora(s) aplicable(s).

Los investigadores de consentimiento informado elegirán a los pacientes para la inscripción en función de los criterios de elegibilidad del estudio.

El investigador no ejercerá selectividad para que no se introduzca ningún sesgo de esta fuente.

Todos los pacientes deben firmar un formulario de consentimiento informado antes de participar en el estudio de acuerdo con los requisitos reglamentarios aplicables. Antes de su uso, el formulario de consentimiento informado será revisado por la CE. El formulario de consentimiento informado incluirá una explicación completa del tratamiento propuesto sin declaraciones exculpatorias. Los pacientes tendrán tiempo suficiente para considerar la participación en el estudio. Al firmar el formulario de consentimiento informado, los pacientes aceptan participar en el estudio.

Política de confidencialidad El investigador cumplirá con la política de confidencialidad tal como se describe en el Acuerdo de ensayo no intervencionista.

Documentos del estudio y formularios de informes de casos El investigador mantendrá la documentación del estudio completa y precisa en un archivo separado. La documentación puede incluir registros médicos, registros que detallan el progreso del estudio para cada sujeto, formularios de consentimiento informado firmados, correspondencia con el EC, información de inscripción y evaluación, CRF e informes de laboratorio. El investigador cumplirá con los procedimientos de registro y reporte de datos. Cualquier corrección a la documentación del estudio debe realizarse de la siguiente manera: 1) la primera entrada se tachará por completo, permaneciendo legible; y 2) cada corrección debe tener la fecha y las iniciales de la persona que corrige la entrada; Prohibido el uso de líquido corrector y borrado.

Formularios de informe de casos El investigador es responsable de la obtención de datos y de la calidad de los datos registrados en los CRF. Los CRF se proporcionarán en papel.

Solo el personal autorizado del sitio de estudio registrará o cambiará los datos en los CRF. Preferiblemente, todos los datos deben ingresarse en los CRF durante la visita de estudio. Los cambios a un CRF requerirán documentación del motivo de cada cambio.

El manejo de datos por parte del patrocinador, incluida la garantía de calidad de los datos, cumplirá con las pautas reglamentarias y los procedimientos operativos estándar del patrocinador. Los procesos de gestión y control de datos específicos del estudio se describirán en el plan de gestión de datos.

Conservación de documentos y datos El investigador conservará la documentación y los datos del estudio de acuerdo con los requisitos reglamentarios aplicables y la política de conservación de documentos y datos, tal como se describe en el Acuerdo de estudio no intervencionista.