身体活动和 FVIII 清除率：与严重 A 型血友病个体化治疗的相关性 (PHYSEMO) (PHYSEMO)

背景 在重度血友病 A (HA) 患者中，输注因子 VIII (FVIII) 的半衰期和其他药代动力学参数可能因血型、血管性血友病因子 (VWF) 水平或年龄等决定因素而异 [1]。 然而，FVIII 药代动力学 (PK) 尚未在严重 HA 患者中作为日常身体活动的函数进行彻底研究，并通过多维参数进行可靠测量。 研究确实证明了身体活动的好处和久坐行为对身心健康的负面影响 [2]。 因此，身体活动作为一种干预工具变得越来越重要；然而，研究通常会因采用有效、可靠且能充分满足研究问题或设计的措施而受到阻碍 [2, 3]。 严重 HA (FVIII <1%) 患者即使在轻微的肌肉骨骼损伤后也容易出现长时间出血。 反复肌肉骨骼出血的潜在后果是疼痛、关节病和身体残疾 [4, 5]。 HA 患者的关键护理标准是预防性输注 FVIII 浓缩物。 常用的标准 FVIII 浓缩物预防方案是每周 2-3 次输注 25-50 IU kg-1，具体取决于个体反应和/或治疗产品的资源可用性 [6]。 国际指南还建议在肌肉骨骼或其他出血后增加 FVIII 水平 [6]。 根据每种产品的特定 PK 特征和患者的生化/遗传特征或不同的临床条件，输注的 FVIII 水平随时间降低。 FVIII 的半衰期约为 8-12 小时 [6]。 FVIII 半衰期在成人与儿科患者中增加 [7, 8]，在基线 von Willebrand 因子 (VWF) 血浆水平较高的受试者中 [9, 10]，在血型 O 患者中减少 [8, 9] . 另一方面，一些关键点仍未解开。 例如，人们可能想知道 FVIII AUC 是否会受到身体活动/锻炼的显着影响，以应对重度 HA 患者代谢率增加或亚临床/微出血 [11]。 众所周知，在正常受试者 [12, 13] 和中度或轻度血友病 A [14, 15] 患者中，剧烈强度的身体活动/锻炼可以短暂但显着增加内源性 VWF 的循环水平，从而增加 FVIII 的水平。 拟议的研究是一项概念验证研究，因为它将旨在研究通过 SenseWear® 臂带设备测量的日常身体活动（作为每日步数）与输注 rec-FVIII 浓缩物的 PK 变异性之间的关系。 这种调查从未进行过，对于评估患者的生活质量也很有意义。

学习规划

这是一项前瞻性、介入性、低风险、队列研究，使用设备。 20 名患者（A 型血友病是一种罕见病，因此研究人员将招募所有可用的患者），所有患者均在 12 个月内连续入组，在上述两个参与者中心将接受随访入学后12个月。 因此，计划的学习时间如下：

• 启动 2019 年第一季度
• 完成 2020 年第 3 季度 符合条件的患者将被要求在基线访问前 72 小时内不要使用 FVIII，以评估 FVIII PK 参数。 在就诊前两天，患者将被要求填写一份问卷，以提供有关其总体健康状况和前几天药物使用情况的信息。 在基线时，T=0，按照血友病患者随访的常规临床实践，通过静脉穿刺将血样收集到含有 9:1 比例的 0.109 M 缓冲柠檬酸三钠的塑料管中。 将采集血样并确定 FVIII PK 参数，并戴上 SenseWear™ 臂带。 然后，将输注患者经常使用的 50 IU/kg FVIII 产品。 输注 FVIII 后，将在 30 分钟和 1、8、24、48 和 72 小时收集血样。 血液样本将立即以 1500 × g（3000 rpm）离心 15 分钟，血浆将储存在 -80°C。患者将连续 7 天佩戴 SenseWear™ 臂带，每天至少 20 小时。

按照常规临床实践，将对所有登记患者（见附件 3）进行生活质量问卷调查 (Haem-A-QoL)[17]。

方法 凝血和血液学测定 所有与止血相关的测试都将在 FPG 的止血和血栓形成中心进行。 FVIII 活性将使用一步法确定。 由于针对因子 VIII 的抑制性抗体可能会影响 FVIII 的半衰期，因此将使用 Bethesda 测定法的 Nijmegen 变体在输注前样本中评估这些抗体的存在 [16]。 >0.6 Bethesda 单位 (BU)/mL 的抑制剂浓度将被视为阳性。 输注前血管性血友病因子 (VWF) 抗原和活性水平将在自动化学发光仪器（AcuStar，Instrumentation Laboratory，Werfen Group，Milano，Italy）上使用免疫测定法（VWF：Ag 和 VWF：act）来确定。

测量患者体力活动的方法 体力活动将使用 SenseWear™ Armband（设备特性说明见附件 2）和平衡的每日能量消耗、步数、体力活动强度 (MET) 进行测量将在观察期间对每个受试者进行监测。 该设备戴在右侧肱三头肌上，并包含五个传感器：双轴加速度计（用于运动模式和计步）、皮肤电反应、皮肤温度、近体温传感器和热通量 [1]。 根据研究方案，患者将连续 7 天佩戴 SenseWear™ 臂带至少 20 小时/天。 收集的数据将通过 Professional InnerView Software 7.0（Body Media Inc.，Pittsburgh，PA）导出。 该软件根据传感器参数和人体测量数据（性别、年龄、身高、体重、BMI、用手习惯、吸烟状况）计算平衡的每日能量消耗 (EE)。 身体活动强度根据 Jette 等人定义的任务代谢当量 (MET) 进行分类。 [2]，通常用于根据其 EE 对活动进行分类。

身体检查 在筛选和随后的研究访视中，将对以下被描述为正常或异常的身体系统进行身体检查：一般外观、头颈、眼睛和耳朵、鼻子和喉咙、胸部、肺部、心脏、腹部、四肢和关节、淋巴结、皮肤和神经系统。 在筛选时，如果检测到异常情况，将在病史 CRF 中描述该情况。 在研究访问时，如果检测到新的异常或恶化的异常预先存在的情况，将在 CRF 上描述该情况。

生命体征 生命体征将包括身高 (cm) 和体重 (kg)。 如果可用，将在筛选访问和研究完成/终止时收集身高和体重。

受试者识别码 以下系列数字将包含受试者识别码 (SIC)：方案首字母缩写词 (PHYSEMO) 和反映入组顺序的 2 位受试者编号（例如 01….02）（即签署知情同意书）形式）。 例如，签署知情同意书的第三个受试者将被识别为 PHYSEMO-03。 所有研究文件（例如，CRF、临床文件等）都将与 SIC 一起识别。

受试者完成/中止 完成/中止的原因将在完成/中止 CRF 页面上报告，包括：完成、筛选失败、不良事件（例如，死亡）、受试者中止（例如，失访[定义为 3记录了联系对象的不成功尝试]、辍学）、医生的决定（例如，怀孕、进行性疾病、违反协议）。 无论出于何种原因，截至完成/中止时受试者的所有可用数据都应记录在相应的 CRF 页面上。 停药原因将记录在 CRF 上，直至停药时收集的数据将用于分析并包含在临床研究报告中。

监测受试者依从性的程序 没有监测受试者依从性的程序。 所有治疗方案和监测时间表将由主治医师确定。 除了主治医生认为必要的之外，该协议不需要任何额外的测试或监测。

统计和数据分析 将总结登记人群的主要基线人口统计学、人体测量学和临床变量。 所有连续变量都将用均值、标准差、中位数、四分位数间距、最小值和最大值进行总结。 分类变量将用频率和百分比进行总结。 年龄、体重指数、年出血率 (ABR) 和血友病关节健康评分 (HJHS) 评分将根据血友病患者的常规良好临床实践在入组访视时登记并进行统计描述。 为了研究每日体力活动水平是否影响PK参数：AUC，将首先证明临床医生经验的正确性，这表明12-35岁年龄组的体力活动水平更高。 稍后，研究人员将根据变量的性质使用适当的检验证明 12-35 岁组的平均 AUC 明显小于 36-60 岁组的平均 AUC。 该策略将允许分析每组内的身体活动对具有更多同质特征的患者的 PK 参数的影响。

线性回归分析（双变量，Spearman 方法）将用于评估 FVIII PK 参数与几个独立变量之间的关系，例如年龄、已知血型、VWF 抗原/活性、使用 SenseWear™ Armband 和 HJHS 评分测量的身体活动参数. 此外，由于 HJHS 分数取决于年龄 [18、19]，因此将根据 HJHS 分数的年龄调整结果。 将在多变量分析中分析与 PK 参数（尤其是半衰期和清除率）显着相关且 p<0.05 的自变量。 经验证的程序 MyPK Fit (Shire) 将用于计算 FVIII PK 参数。 最后五年的随访将用于估计每年使用的凝血因子 (IU/kg/yr)、每年的关节出血次数和每周的预防剂量 (IU/kg/wk)。

将考虑置信水平 alpha = 0.05 执行所有测试。 将使用 SPSS 软件（第 21 版，美国伊利诺伊州芝加哥）和 GraphPad Prism 软件（GraphPad Software, Inc, La Jolla, CA, USA）进行分析。

样本量计算 处理一种罕见疾病并考虑两个中心可获得的符合条件的患者数量，预期样本量大约为 N=20 名患者。 至少 2000 步的每日身体活动水平的显着差异被定义为主要终点，并且假设 36-60 岁和 12-35 岁组的身体活动水平对应于 6000 ± 2000 和 12000 ± 1000 步，分别。 每组 10 名受试者的样本量估计为 80% 的功效和 alfa 0.05。

处理缺失、未使用和虚假数据分析将排除缺失数据。 未使用的和虚假的数据将列在临床研究报告中以包括原因。

伦理委员会和监管机构 在将患者纳入本研究之前，方案、知情同意书（见附件 3）、任何宣传材料/广告以及任何其他要提供的书面信息将​​由研究人员审查并批准/给予赞成意见EC 和适用的监管机构。

如果协议或提供给受试者的任何其他信息被修改，修改后的文件将由 EC 和适用的监管机构（如适用）审查和批准/给予有利意见。 协议修正案仅在发起人收到批准后实施，如果需要，在发起人通知适用监管机构批准后实施。

知情同意调查员将根据研究资格标准选择患者入组。

研究者将不进行选择性选择，因此不会从该来源引入偏见。

根据适用的监管要求，所有患者在进入研究前必须签署知情同意书。 使用前，知情同意书将由 EC 审查。 知情同意书将包括对拟议治疗的全面解释，没有任何辩解声明。 将允许患者有足够的时间考虑参与研究。 通过签署知情同意书，患者同意参加研究。

保密政策 研究者将遵守非干预试验协议中所述的保密政策。

研究文件和病例报告表 研究者将在单独的文件中保存完整和准确的研究文件。 文件可能包括医疗记录、详细说明每个受试者研究进展的记录、签署的知情同意书、与 EC 的通信、登记和筛选信息、CRF 和实验室报告。 研究者将遵守数据记录和报告程序。 必须按以下方式对研究文件进行任何更正：1) 第一个条目将被完全划掉，但仍清晰可辨； 2) 每次更正都必须注明日期并由更正条目的人签名；禁止使用涂改液和擦除。

病例报告表 研究者负责数据的采购和 CRF 上记录的数据的质量。 CRF 将以纸质形式提供。

只有经过授权的研究中心人员才能记录或更改 CRF 上的数据。 最好在研究访问期间将所有数据输入 CRF。 对 CRF 的更改将需要记录每次更改的原因。

申办方对数据的处理，包括数据质量保证，将遵守监管指南和申办方的标准操作程序。 特定于研究的数据管理和控制过程将在数据管理计划中进行描述。

文件和数据保留 研究者将根据适用的监管要求以及文件和数据保留政策保留研究文件和数据，如非干预研究协议中所述。