AKTYWNOŚĆ FIZYCZNA I klirens FVIII: ZNACZENIE DLA SPERSONALIZOWANEJ TERAPII W CIĘŻKIEJ HAEMOPILII A (PHYSEMO) (PHYSEMO)

Wstęp U osób z ciężką hemofilią A (HA) okres półtrwania i inne parametry farmakokinetyczne podanego we wlewie czynnika VIII (FVIII) mogą się różnić w zależności od takich czynników, jak grupa krwi, poziom czynnika von Willebranda (VWF) czy wiek [1]. Jednak farmakokinetyka (PK) FVIII nie została dokładnie zbadana u pacjentów z ciężkim HA w funkcji codziennej aktywności fizycznej, wiarygodnie zmierzona za pomocą parametrów wielowymiarowych. Badania rzeczywiście wykazały korzyści płynące z aktywności fizycznej i negatywne konsekwencje siedzącego trybu życia dla dobrego samopoczucia fizycznego i psychicznego [2]. W związku z tym aktywność fizyczna staje się coraz bardziej widocznym narzędziem interwencji; jednak badania są często utrudniane przez wyzwanie polegające na zastosowaniu ważnej, wiarygodnej miary, która również odpowiednio spełnia pytanie badawcze lub projekt [2, 3]. Pacjenci z ciężkim HA (FVIII <1%) są predysponowani do przedłużonego krwawienia po nawet minimalnym urazie mięśniowo-szkieletowym. Potencjalnymi konsekwencjami powtarzających się krwawień do układu mięśniowo-szkieletowego są ból, artropatia i niepełnosprawność fizyczna [4, 5]. Kluczowym standardem opieki nad chorymi na HA są profilaktyczne wlewy koncentratów czynnika VIII. Powszechnie stosowane schematy profilaktyki ze standardowymi koncentratami czynnika VIII to 25-50 IU kg-1 podawane w infuzji 2-3 x/tydzień, w zależności od indywidualnej odpowiedzi i/lub dostępności zasobów produktów terapeutycznych [6]. Międzynarodowe wytyczne zalecają również zwiększenie poziomu FVIII po krwawieniach do układu mięśniowo-szkieletowego lub innych [6]. Poziom podawanego we wlewie czynnika VIII zmniejsza się w funkcji czasu, zgodnie zarówno z określonymi właściwościami PK każdego produktu, jak i cechami biochemicznymi/genetycznymi pacjentów lub różnymi stanami klinicznymi. Okres półtrwania czynnika VIII wynosi około 8-12 godzin [6]. Okres półtrwania czynnika VIII jest wydłużony u pacjentów dorosłych w porównaniu z pacjentami pediatrycznymi [7, 8], u osób z wyższym wyjściowym stężeniem czynnika von Willebranda (VWF) w osoczu [9, 10] i jest krótszy u pacjentów z grupą krwi 0 [8, 9]. . Z drugiej strony, niektóre punkty krytyczne nadal pozostają nierozwiązane. Można na przykład zastanawiać się, czy aktywność fizyczna/ćwiczenia fizyczne wpływają istotnie na AUC FVIII w odpowiedzi na przyspieszenie metabolizmu lub subkliniczne/mikrokrwotoki u pacjentów z ciężkim HA [11]. Wiadomo, że aktywność fizyczna/ćwiczenia o dużej intensywności mogą przejściowo, ale znacząco zwiększyć poziomy endogennego VWF w krążeniu, aw konsekwencji FVIII u osób zdrowych [12, 13] oraz u pacjentów z umiarkowaną lub łagodną hemofilią A [14, 15]. Proponowane badanie ma charakter weryfikacji koncepcji, ponieważ będzie miało na celu zbadanie związku między codzienną aktywnością fizyczną, mierzoną opaską SenseWear®, wyrażoną liczbą codziennych kroków, a zmiennością farmakokinetyczną podawanego koncentratu rec-FVIII. Tego rodzaju badanie nigdy nie było wykonywane i cieszy się dużym zainteresowaniem również w ocenie jakości życia pacjentów.

Projekt badania

Jest to prospektywne, interwencyjne badanie kohortowe niskiego ryzyka z użyciem urządzenia. Dwudziestu pacjentów (hemofilia A jest chorobą rzadką, stąd badacze zamierzają włączyć do badania wszystkich dostępnych pacjentów), wszystkich włączonych kolejno w okresie 12 miesięcy, w dwóch wspomnianych wyżej ośrodkach uczestniczących, będzie obserwowanych przez 12 miesięcy od wpisu. W związku z tym planowany okres studiów przedstawia się następująco:

• rozpoczęcie I kwartał 2019 r
• zakończenie III kwartał 2020 Kwalifikujący się pacjenci zostaną poproszeni o niestosowanie FVIII w ciągu 72 godzin przed wizytą wyjściową w celu oceny parametrów PK FVIII. Na dwa dni przed wizytą w poradni pacjenci zostaną poproszeni o wypełnienie ankiety, w której zostaną poinformowani o swoim ogólnym stanie zdrowia oraz przyjmowanych lekach w dniach poprzedzających. Na linii podstawowej, T=0, zgodnie z rutynową praktyką kliniczną w obserwacji pacjentów z hemofilią, próbki krwi będą pobierane przez nakłucie żyły do ​​plastikowych probówek zawierających 0,109 M buforowanego cytrynianu trisodu w stosunku 9:1. Zostanie pobrana próbka krwi i określone zostaną parametry FVIII PK, a opaska SenseWear™ zostanie założona na miejsce. Następnie zostanie podane w infuzji 50 j.m./kg produktu FVIII, regularnie stosowanego przez pacjenta. Po infuzji FVIII próbki krwi będą pobierane po 30 minutach i 1, 8, 24, 48 i 72 godzinach. Próbki krwi będą natychmiast wirowane przez 15 minut przy 1500 × g (3000 obr./min), a osocze będzie przechowywane w temperaturze -80°C. Pacjenci będą nosić opaskę SenseWear™ przez 7 kolejnych dni przez co najmniej 20 godzin dziennie.

Kwestionariusz dotyczący jakości życia (Haem-A-QoL) [17] zostanie podany wszystkim włączonym pacjentom (patrz Aneks 3), zgodnie z rutynową praktyką kliniczną.

Metody Testy koagulacyjne i hematologiczne Wszystkie badania związane z hemostazą będą wykonywane w Centrum Hemostazy i Zakrzepicy FPG. Aktywność czynnika VIII zostanie określona metodą jednoetapową. Ponieważ przeciwciała hamujące przeciwko czynnikowi VIII mogą wpływać na okres półtrwania FVIII, obecność tych przeciwciał będzie oceniana w próbkach przed infuzją przy użyciu wariantu Nijmegen testu Bethesda [16]. Stężenia inhibitora >0,6 jednostek Bethesda (BU)/ml będą uważane za dodatnie. Poziomy antygenu i aktywności czynnika von Willebranda (VWF) przed infuzją zostaną określone przy użyciu testu immunometrycznego (VWF:Ag i VWF:act) na automatycznym urządzeniu do chemiluminescencji (AcuStar, Instrumentation Laboratory, Werfen Group, Mediolan, Włochy).

Metoda pomiaru aktywności fizycznej pacjentów Aktywność fizyczna będzie mierzona za pomocą opaski SenseWear™ Armband (opis charakterystyki urządzenia znajduje się w załączonym pliku, Załącznik 2) oraz zbilansowany dzienny wydatek energetyczny, liczba kroków, intensywność aktywności fizycznej (MET) będą monitorowane dla każdego podmiotu w okresie obserwacji. Urządzenie jest zakładane na prawy mięsień trójgłowy ramienia i zawiera pięć czujników: dwuosiowy akcelerometr (do pomiaru wzorców ruchu i liczenia kroków), galwaniczną reakcję skóry, temperaturę skóry, czujnik temperatury bliskiej ciała i strumień ciepła [1]. Zgodnie z protokołem badania pacjenci będą nosić opaskę SenseWear™ przez 7 kolejnych dni przez co najmniej 20 godzin dziennie. Zebrane dane zostaną wyeksportowane za pomocą oprogramowania Professional InnerView 7.0 (Body Media Inc., Pittsburgh, PA). To oprogramowanie oblicza zrównoważony dzienny wydatek energetyczny (EE) na podstawie parametrów czujnika wraz z danymi antropometrycznymi (płeć, wiek, wzrost, waga, BMI, ręczność, palenie tytoniu). Intensywność aktywności fizycznej jest klasyfikowana za pomocą Metabolic Equivalents of Task (MET) zgodnie z definicją Jette i in. [2], które są powszechnie stosowane do klasyfikowania czynności na podstawie ich EE.

Badania fizykalne Podczas wizyt przesiewowych i kolejnych wizyt badawczych przeprowadzane będzie badanie fizykalne następujących układów organizmu określanych jako normalne lub nieprawidłowe: ogólny wygląd, głowa i szyja, oczy i uszy, nos i gardło, klatka piersiowa, płuca, serce, brzuch, kończyny i stawów, węzłów chłonnych, skóry i układu nerwowego. W przypadku wykrycia nieprawidłowego stanu podczas badania przesiewowego stan ten zostanie opisany w historii choroby CRF. W przypadku wykrycia nowego nieprawidłowego lub pogorszenia istniejącego wcześniej nieprawidłowego stanu podczas wizyty studyjnej stan ten zostanie opisany w CRF.

Oznaki funkcji życiowych Oznaki funkcji życiowych obejmują wzrost (cm) i wagę (kg). Dane dotyczące wzrostu i masy ciała zostaną zebrane, jeśli będą dostępne, podczas wizyty przesiewowej oraz zakończenia/zakończenia badania.

Kod identyfikacyjny podmiotu Następująca seria numerów będzie składać się z kodu identyfikacyjnego podmiotu (SIC): akronim protokołu (PHYSEMO) oraz 2-cyfrowy numer podmiotu (np. 01…02) odzwierciedlający kolejność rejestracji (tj. podpisywania świadomej zgody) formularz). Na przykład trzeci podmiot, który podpisał formularz świadomej zgody, zostanie zidentyfikowany jako PHYSEMO-03. Wszystkie dokumenty badawcze (np. CRF, dokumentacja kliniczna itp.) będą identyfikowane za pomocą SIC.

Ukończenie/przerwanie badania Powody zakończenia/przerwania badania zostaną podane na stronie CRF dotyczące zakończenia/przerwania badania, w tym: ukończenie badania, awaria ekranu, zdarzenie niepożądane (np. śmierć), przerwanie leczenia według podmiotu (np. przerwanie obserwacji [zdefiniowane jako 3 udokumentowane nieudane próby skontaktowania się z pacjentem], rezygnacja), decyzja lekarza (np. ciąża, postępująca choroba, naruszenie(a) protokołu). Bez względu na przyczynę, wszystkie dane dostępne dla podmiotu do czasu zakończenia/przerwania powinny zostać odnotowane na odpowiednich stronach CRF. Powód przerwania leczenia zostanie odnotowany w CRF, a dane zebrane do momentu przerwania leczenia zostaną wykorzystane w analizie i uwzględnione w raporcie z badania klinicznego.

Procedury monitorowania zgodności podmiotu Nie ma procedury monitorowania zgodności podmiotu. Wszystkie schematy leczenia i harmonogramy monitorowania zostaną określone przez lekarza prowadzącego. Protokół nie wymaga żadnych dodatkowych badań ani monitorowania poza tym, co uzna za konieczne lekarz prowadzący.

Statystyki i analiza danych Główne wyjściowe zmienne demograficzne, antropometryczne i kliniczne zostaną podsumowane dla włączonych populacji. Wszystkie zmienne ciągłe zostaną podsumowane ze średnimi, odchyleniami standardowymi, medianami, przedziałami międzykwartylowymi, minimami i maksimami. Zmienne kategoryczne zostaną podsumowane z częstotliwościami i wartościami procentowymi. Wiek, wskaźnik masy ciała, roczna częstość krwawień (ABR) i ocena Hemophilia Joint Heath Score (HJHS) zostaną zarejestrowane podczas wizyty rejestracyjnej zgodnie z rutynową dobrą praktyką kliniczną dla pacjentów z hemofilią i opisane statystycznie. W celu zbadania, czy dzienny poziom aktywności fizycznej wpływa na parametr PK AUC, w pierwszej kolejności zostanie wykazana poprawność doświadczeń klinicystów sugerujących wyższy poziom aktywności fizycznej w grupie wiekowej 12-35 lat. Później badacze wykażą, że średnia AUC grupy 12-35 lat jest znacznie mniejsza niż średnia AUC grupy 36-60 lat, stosując odpowiedni test zgodnie z charakterem zmiennych. Strategia ta pozwoli na analizę wpływu aktywności fizycznej wewnątrz każdej grupy na parametry PK pacjentów o bardziej jednorodnej charakterystyce.

Analiza regresji liniowej (dwuczynnikowa, metoda Spearmana) zostanie wykorzystana do oceny związku między parametrami FVIII PK a kilkoma niezależnymi zmiennymi, takimi jak wiek, znana grupa krwi, antygen/aktywność VWF, parametry aktywności fizycznej mierzone za pomocą opaski SenseWear™ Armband i wynik HJHS . Ponadto, ponieważ wyniki HJHS zależą od wieku [18, 19], wyniki zostaną dostosowane do wieku w wyniku HJHS. Zmienne niezależne, które będą istotnie związane z parametrami PK (zwłaszcza okresem półtrwania i klirensem) z p<0,05, zostaną przeanalizowane w analizie wielu zmiennych. Zwalidowany program MyPK Fit (Shire) zostanie użyty do obliczenia parametrów FVIII PK. Ostatnie pięć lat obserwacji zostanie wykorzystane do oszacowania rocznego zużycia czynnika krzepnięcia (j.m./kg/rok), liczby krwawień do stawów rocznie i tygodniowej dawki profilaktycznej (j.m./kg/tydzień).

Wszystkie testy zostaną przeprowadzone przy założeniu poziomu ufności alfa=0,05. Analizy zostaną przeprowadzone przy użyciu oprogramowania SPSS (wersja 21, Chicago, IL, USA) i oprogramowania GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc, La Jolla, CA, USA).

Obliczanie wielkości próby Mając do czynienia z rzadką chorobą i biorąc pod uwagę liczbę kwalifikujących się pacjentów dostępnych w obu ośrodkach, oczekiwana wielkość próby to w przybliżeniu N=20 pacjentów. Jako pierwszorzędowy punkt końcowy zdefiniowano istotną różnicę w dziennym poziomie aktywności fizycznej wynoszącą co najmniej 2000 kroków, a dla grup 36-60 i 12-35 lat przyjęto poziom aktywności fizycznej odpowiadający 6000 ± 2000 i 12 000 ± 1000 kroków, odpowiednio. Wielkość próby 10 osób w każdej grupie oszacowano na 80% mocy i alfa 0,05.

Obsługa analiz brakujących, nieużywanych i fałszywych danych wykluczy brakujące dane. Niewykorzystane i fałszywe dane zostaną wymienione w raporcie z badania klinicznego wraz z uzasadnieniem.

Komisja Etyki i organy regulacyjne Przed włączeniem pacjentów do tego badania protokół, formularz świadomej zgody (patrz Aneks 3), wszelkie materiały promocyjne/reklamy oraz wszelkie inne pisemne informacje, które mają być dostarczone, zostaną przejrzane i zatwierdzone/uzyskane pozytywna opinia przez WE i właściwe organy regulacyjne.

Jeżeli protokół lub jakakolwiek inna informacja przekazana podmiotowi zostanie zmieniona, zmienione dokumenty zostaną poddane przeglądowi i zatwierdzone/uzyskane pozytywna opinia przez Komisję Europejską i odpowiednie organy regulacyjne, w stosownych przypadkach. Zmiana protokołu zostanie wprowadzona dopiero po otrzymaniu zgody sponsora oraz, jeśli jest to wymagane, po powiadomieniu przez sponsora o zatwierdzeniu odpowiedniego organu regulacyjnego.

Świadoma zgoda Badacze wybiorą pacjentów do włączenia na podstawie kryteriów kwalifikacji do badania.

Badacz nie będzie stosował żadnej selektywności, aby nie wprowadzać żadnych uprzedzeń z tego źródła.

Wszyscy pacjenci muszą podpisać formularz świadomej zgody przed przystąpieniem do badania zgodnie z obowiązującymi wymogami regulacyjnymi. Przed użyciem formularz świadomej zgody zostanie zweryfikowany przez KE. Formularz świadomej zgody będzie zawierał wyczerpujące wyjaśnienie proponowanego leczenia bez żadnych oświadczeń odciążających. Pacjenci będą mieli wystarczająco dużo czasu na rozważenie udziału w badaniu. Podpisując formularz świadomej zgody, pacjenci wyrażają zgodę na udział w badaniu.

Polityka poufności Badacz będzie przestrzegać zasad poufności opisanych w Umowie dotyczącej badania nieinterwencyjnego.

Dokumenty badawcze i formularze opisów przypadków Badacz przechowuje kompletną i dokładną dokumentację badania w oddzielnym pliku. Dokumentacja może obejmować dokumentację medyczną, dokumentację szczegółowo opisującą postęp badania dla każdego uczestnika, podpisane formularze świadomej zgody, korespondencję z KE, informacje dotyczące rejestracji i badań przesiewowych, CRF i raporty laboratoryjne. Badacz będzie przestrzegał procedur rejestrowania danych i raportowania. Ewentualne poprawki w dokumentacji badania należy wykonać w następujący sposób: 1) pierwszy wpis zostanie skreślony w całości z zachowaniem czytelności; oraz 2) każda korekta musi być opatrzona datą i parafą osoby dokonującej korekty wpisu; stosowanie korektora w płynie i wymazywanie są zabronione.

Formularze opisów przypadków Badacz jest odpowiedzialny za pozyskiwanie danych i jakość danych zapisanych w CRF. CRF zostaną dostarczone w formie papierowej.

Tylko upoważniony personel ośrodka badawczego będzie rejestrował lub zmieniał dane w CRF. Wszystkie dane najlepiej wprowadzić do CRF podczas wizyty studyjnej. Zmiany w CRF będą wymagały udokumentowania przyczyny każdej zmiany.

Przetwarzanie danych przez sponsora, w tym zapewnianie jakości danych, będzie zgodne z wytycznymi regulacyjnymi i standardowymi procedurami operacyjnymi sponsora. Procesy zarządzania danymi i kontroli specyficzne dla badania zostaną opisane w planie zarządzania danymi.

Przechowywanie dokumentów i danych Badacz zachowa dokumentację i dane badania zgodnie z obowiązującymi wymogami regulacyjnymi oraz polityką przechowywania dokumentów i danych, jak opisano w umowie dotyczącej badania nieinterwencyjnego.