ACTIVITÉ PHYSIQUE ET DÉGAGEMENT DU FVIII : PERTINENCE POUR LA THÉRAPIE PERSONNALISÉE DANS L'HÉMOPHILIE A SÉVÈRE (PHYSEMO) (PHYSEMO)

Contexte Chez les personnes atteintes d'hémophilie A (HA) sévère, la demi-vie du facteur VIII (FVIII) perfusé et d'autres paramètres pharmacocinétiques peuvent varier en fonction de déterminants tels que le groupe sanguin, le taux de facteur von Willebrand (VWF) ou l'âge [1]. Cependant, la pharmacocinétique (PK) du FVIII n'a pas été étudiée de manière approfondie chez les patients atteints d'HA sévère en fonction de l'activité physique quotidienne, mesurée de manière fiable avec des paramètres multidimensionnels. La recherche a en effet démontré les bienfaits de l'activité physique et les conséquences négatives de la sédentarité sur le bien-être physique et mental [2]. Ainsi, l'activité physique est devenue de plus en plus importante comme outil d'intervention; cependant, la recherche est souvent entravée par le défi d'employer une mesure valide et fiable qui répond également de manière adéquate à la question ou à la conception de la recherche [2, 3]. Les patients atteints d'HA sévère (FVIII < 1 %) sont prédisposés à des saignements prolongés après des lésions musculo-squelettiques même minimes. Les conséquences potentielles des saignements musculo-squelettiques répétés sont la douleur, l'arthropathie et l'incapacité physique [4, 5]. La principale norme de soins pour les patients atteints d'HA est la perfusion prophylactique de concentrés de FVIII. Les schémas prophylactiques couramment utilisés avec des concentrés de FVIII standard sont de 25 à 50 UI kg-1 perfusés 2 à 3 x/semaine, en fonction de la réponse individuelle et/ou de la disponibilité des ressources en produits thérapeutiques [6]. Les directives internationales recommandent également d'augmenter les niveaux de FVIII après des saignements musculo-squelettiques ou autres [6]. Le niveau de FVIII perfusé diminue en fonction du temps en fonction à la fois des caractéristiques pharmacocinétiques spécifiques de chaque produit et des caractéristiques biochimiques/génétiques des patients ou des différentes conditions cliniques. La demi-vie du FVIII est d'environ 8 à 12 h [6]. La demi-vie du FVIII est augmentée chez les patients adultes par rapport aux patients pédiatriques [7, 8], chez les sujets ayant des taux plasmatiques initiaux de facteur von Willebrand (VWF) plus élevés [9, 10] et est diminuée chez les patients du groupe sanguin O [8, 9] . En revanche, certains points critiques restent encore en suspens. On peut se demander, par exemple, si l'ASC du FVIII est significativement affectée par l'activité physique/l'exercice, en réponse à une augmentation du taux métabolique ou à des microhémorragies subcliniques chez les patients atteints d'HA sévère [11]. On sait qu'une activité physique d'intensité vigoureuse peut augmenter de manière transitoire mais significative les taux circulants de VWF endogène et par conséquent de FVIII chez les sujets normaux [12, 13] et chez les patients atteints d'hémophilie A modérée ou légère [14, 15]. L'étude proposée est une preuve de concept car elle visera à étudier la relation entre l'activité physique quotidienne, mesurée par le dispositif de brassard SenseWear®, en nombre de pas quotidiens, et la variabilité PK du concentré rec-FVIII infusé. Ce type d'investigation n'a jamais été réalisé et présente un grand intérêt également pour l'évaluation de la qualité de vie des patients.

Étudier le design

Il s'agit d'une étude de cohorte prospective, interventionnelle, à faible risque, avec dispositif. Vingt patients (l'hémophilie A est une maladie rare, les investigateurs vont donc inscrire à l'étude tous les patients disponibles), tous inscrits consécutivement sur une période de 12 mois, dans les deux centres participants mentionnés ci-dessus, seront suivis pendant 12 mois à compter de l'inscription. Par conséquent, la période d'étude prévue est la suivante:

• démarrage Q1 2019
• achèvement Q3 2020 Il sera demandé aux patients éligibles de ne pas utiliser le FVIII pendant les 72 heures précédant leur visite de référence pour l'évaluation des paramètres pharmacocinétiques du FVIII. Deux jours avant leur visite à la clinique, les patients seront invités à remplir un questionnaire pour donner des informations sur leur état de santé général et l'utilisation de médicaments au cours des jours précédents. Au départ, T = 0, conformément à la pratique clinique de routine dans le suivi des patients hémophiles, des échantillons de sang seront prélevés par ponction veineuse dans des tubes en plastique contenant 0,109 M de citrate trisodique tamponné dans un rapport de 9:1. Un échantillon de sang sera prélevé et les paramètres FVIII PK seront déterminés et le brassard SenseWear™ sera mis en place. Ensuite, 50 UI/kg du produit FVIII, régulièrement utilisé par le patient, seront perfusés. Après perfusion de FVIII, des échantillons de sang seront prélevés à 30 minutes et 1, 8, 24, 48 et 72 heures. Les échantillons de sang seront immédiatement centrifugés pendant 15 minutes à 1500 × g (3000 rpm) et le plasma sera stocké à -80°C. Les patients porteront le brassard SenseWear™ pendant 7 jours consécutifs pendant au moins 20 h/jour.

Un questionnaire sur la qualité de vie (Haem-A-QoL)[17] sera administré à tous les patients inclus (voir annexe 3), conformément à la pratique clinique de routine.

Méthodes Tests de coagulation et d'hématologie Tous les tests liés à l'hémostase seront effectués au Centre d'hémostase et de thrombose de la FPG. L'activité du FVIII sera déterminée à l'aide de la méthode en une étape. Étant donné que les anticorps inhibiteurs contre le facteur VIII peuvent influencer la demi-vie du FVIII, la présence de ces anticorps sera évaluée dans des échantillons de pré-infusion en utilisant la variante Nijmegen du test Bethesda [16]. Des concentrations d'inhibiteur >0,6 unités Bethesda (UB)/mL seront considérées comme positives. L'antigène et les niveaux d'activité du facteur von Willebrand (VWF) avant la perfusion seront déterminés à l'aide d'un test immunométrique (VWF:Ag et VWF:act) sur un instrument de chimiluminescence automatique (AcuStar, Instrumentation Laboratory, Werfen Group, Milano, Italie).

Méthode de mesure de l'activité physique des patients L'activité physique sera mesurée à l'aide du brassard SenseWear™ (voir le fichier joint pour la description des caractéristiques de l'appareil, annexe 2) et la dépense énergétique quotidienne équilibrée, le nombre de pas, l'intensité de l'activité physique (MET) seront contrôlés pour chaque sujet pendant la période d'observation. L'appareil est porté sur le muscle triceps brachial droit et intègre cinq capteurs : un accéléromètre à deux axes (pour les schémas de mouvement et le nombre de pas), la réponse galvanique de la peau, la température de la peau, le capteur de température corporelle proche et le flux de chaleur [1]. Selon le protocole de l'étude, les patients porteront le brassard SenseWear™ pendant 7 jours consécutifs pendant au moins 20 h/jour. Les données collectées seront exportées via le logiciel Professional InnerView 7.0 (Body Media Inc., Pittsburgh, PA). Ce logiciel calcule la dépense énergétique quotidienne équilibrée (EE) à partir des paramètres du capteur ainsi que des données anthropométriques (sexe, âge, taille, poids, IMC, latéralité, statut tabagique). L'intensité de l'activité physique est classée par équivalents métaboliques de tâche (MET) tel que défini par Jette et al. [2], qui sont couramment utilisés pour classer les activités en fonction de leur EE.

Examens physiques Lors de la sélection et des visites d'étude ultérieures, un examen physique sera effectué sur les systèmes corporels suivants décrits comme normaux ou anormaux : apparence générale, tête et cou, yeux et oreilles, nez et gorge, poitrine, poumons, cœur, abdomen, extrémités et articulations, ganglions lymphatiques, peau et neurologique. Lors du dépistage, si une condition anormale est détectée, la condition sera décrite sur le CRF des antécédents médicaux. Lors de la visite d'étude, si une nouvelle condition préexistante anormale ou aggravée est détectée, la condition sera décrite sur le CRF.

Signes vitaux Les signes vitaux comprendront la taille (cm) et le poids (kg). La taille et le poids seront recueillis, si disponibles, lors de la visite de dépistage et de la fin/fin de l'étude.

Code d'identification du sujet La série de chiffres suivante comprendra le code d'identification du sujet (SIC) : acronyme du protocole (PHYSEMO) et numéro de sujet à 2 chiffres (par exemple, 01….02) reflétant l'ordre d'inscription (c'est-à-dire la signature du formulaire de consentement éclairé). former). Par exemple, le troisième sujet ayant signé un formulaire de consentement éclairé sera identifié comme PHYSEMO-03. Tous les documents d'étude (par exemple, CRF, documentation clinique, etc.) seront identifiés avec le SIC.

Achèvement/arrêt du sujet Les raisons de l'achèvement/de l'arrêt seront signalées sur la page Achèvement/Arrêt du CRF, y compris : terminé, échec du dépistage, événement indésirable (par exemple, décès), abandon par sujet (par exemple, perdu de vue [défini comme 3 tentatives infructueuses documentées de contacter le sujet], abandon), décision du médecin (par exemple, grossesse, maladie évolutive, violation(s) du protocole). Quelle que soit la raison, toutes les données disponibles pour le sujet jusqu'au moment de l'achèvement / de l'arrêt doivent être enregistrées sur les pages CRF appropriées. La raison de l'arrêt sera enregistrée sur le CRF, et les données recueillies jusqu'au moment de l'arrêt seront utilisées dans l'analyse et incluses dans le rapport d'étude clinique.

Procédures de contrôle de la conformité du sujet Il n'y a pas de procédure de contrôle de la conformité du sujet. Tous les schémas thérapeutiques et les calendriers de surveillance seront déterminés par le médecin traitant. Le protocole ne nécessite aucun test ou suivi supplémentaire à celui jugé nécessaire par le médecin traitant.

Statistiques et analyse des données Les principales variables démographiques, anthropométriques et cliniques de base seront résumées pour les populations inscrites. Toutes les variables continues seront résumées avec des moyennes, des écarts-types, des médianes, des intervalles interquartiles, des minimums et des maximums. Les variables catégorielles seront résumées avec des fréquences et des pourcentages. L'âge, l'indice de masse corporelle, le taux de saignement annuel (ABR) et le score HJHS (Hemophilia Joint Heath Score) seront enregistrés lors de la visite d'inscription conformément aux bonnes pratiques cliniques de routine pour les patients hémophiles et décrits statistiquement. Afin d'étudier si le niveau d'activité physique quotidien affecte le paramètre PK : AUC, l'exactitude de l'expérience des cliniciens, qui suggère un niveau d'activité physique plus élevé dans le groupe d'âge 12-35, sera d'abord démontrée. Plus tard, les enquêteurs démontreront que l'AUC moyenne du groupe 12-35 ans est significativement inférieure à l'AUC moyenne du groupe 36-60 ans, en utilisant le test approprié selon la nature des variables. Cette stratégie permettra d'analyser l'influence de l'activité physique au sein de chaque groupe sur les paramètres PK de patients aux caractéristiques plus homogènes.

Une analyse de régression linéaire (bivariée, méthode de Spearman) sera utilisée pour évaluer la relation entre les paramètres PK du FVIII et plusieurs variables indépendantes, telles que l'âge, le groupe sanguin connu, l'antigène/activité VWF, les paramètres d'activité physique mesurés à l'aide du brassard SenseWear™ et le score HJHS . De plus, étant donné que les scores HJHS dépendent de l'âge [18, 19], les résultats seront ajustés en fonction de l'âge au score HJHS. Les variables indépendantes qui seront significativement associées aux paramètres PK (notamment demi-vie et clairance) avec p<0,05 seront analysées dans une analyse multivariée. Le programme validé MyPK Fit (Shire) sera utilisé pour calculer les paramètres FVIII PK. Les cinq dernières années de suivi seront utilisées pour estimer l'utilisation annuelle du facteur de coagulation (UI/kg/an), le nombre de saignements articulaires par an et la dose hebdomadaire en prophylaxie (UI/kg/semaine).

Tous les tests seront effectués en considérant un niveau de confiance alpha=0,05. Les analyses seront effectuées à l'aide du logiciel SPSS (version 21, Chicago, IL, USA) et du logiciel GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc, La Jolla, CA, USA).

Calcul de la taille de l'échantillon S'agissant d'une maladie rare et compte tenu du nombre de patients éligibles disponibles dans les deux centres, la taille d'échantillon attendue est d'environ N=20 patients. Une différence significative du niveau d'activité physique quotidienne d'au moins 2000 pas a été définie comme le critère d'évaluation principal et le niveau d'activité physique correspondant à 6000 ± 2000 et 12000 ± 1000 pas a été supposé pour les groupes 36-60 et 12-35 ans, respectivement. Une taille d'échantillon de 10 sujets dans chaque groupe a été estimée pour une puissance de 80 % et alpha 0,05.

Le traitement des analyses de données manquantes, inutilisées et fausses exclura les données manquantes. Les données inutilisées et fausses seront répertoriées dans le rapport d'étude clinique pour inclure la ou les raisons.

Avant le recrutement des patients dans cette étude, le protocole, le formulaire de consentement éclairé (voir annexe 3), tout matériel promotionnel/publicité et toute autre information écrite à fournir seront examinés et approuvés/avis favorables par le CE et les autorités réglementaires applicables.

Si le protocole ou toute autre information donnée au sujet est modifié, les documents révisés seront examinés et approuvés/reçus d'un avis favorable par la CE et les autorités réglementaires compétentes, le cas échéant. La modification du protocole ne sera mise en œuvre qu'après réception de l'approbation du promoteur et, si nécessaire, après notification par le promoteur de l'approbation des autorités de réglementation applicables.

Consentement éclairé Les enquêteurs choisiront les patients à recruter en fonction des critères d'éligibilité à l'étude.

L'enquêteur n'exercera aucune sélectivité afin qu'aucun biais ne soit introduit à partir de cette source.

Tous les patients doivent signer un formulaire de consentement éclairé avant de participer à l'étude conformément aux exigences réglementaires applicables. Avant utilisation, le formulaire de consentement éclairé sera examiné par le CE. Le formulaire de consentement éclairé comprendra une explication complète du traitement proposé sans aucune déclaration disculpatoire. Les patients auront suffisamment de temps pour envisager de participer à l'étude. En signant le formulaire de consentement éclairé, les patients acceptent de participer à l'étude.

Politique de confidentialité L'investigateur se conformera à la politique de confidentialité telle que décrite dans l'accord d'essai non interventionnel.

Documents d'étude et formulaires de rapport de cas L'investigateur conservera une documentation d'étude complète et exacte dans un dossier séparé. La documentation peut inclure des dossiers médicaux, des dossiers détaillant les progrès de l'étude pour chaque sujet, des formulaires de consentement éclairé signés, de la correspondance avec la CE, des informations sur l'inscription et le dépistage, des CRF et des rapports de laboratoire. L'investigateur se conformera aux procédures d'enregistrement et de communication des données. Toute correction à la documentation de l'étude doit être effectuée comme suit : 1) la première entrée sera entièrement barrée, restant lisible ; et 2) chaque correction doit être datée et paraphée par la personne qui corrige l'inscription; l'utilisation de liquide correcteur et l'effacement sont interdits.

Formulaires de rapport de cas L'investigateur est responsable de l'obtention des données et de la qualité des données enregistrées sur les CRF. Les CRF seront fournis sous forme papier.

Seul le personnel autorisé du site d'étude enregistrera ou modifiera les données sur les CRF. Toutes les données doivent de préférence être saisies sur les CRF lors de la visite d'étude. Les modifications apportées à un CRF nécessiteront une documentation de la raison de chaque modification.

Le traitement des données par le promoteur, y compris l'assurance qualité des données, sera conforme aux directives réglementaires et aux procédures opérationnelles standard du promoteur. Les processus de gestion et de contrôle des données propres à l'étude seront décrits dans le plan de gestion des données.

Conservation des documents et des données L'investigateur conservera la documentation et les données de l'étude conformément aux exigences réglementaires applicables et à la politique de conservation des documents et des données, comme décrit dans l'accord d'étude non interventionnelle.