KÖRPERLICHE AKTIVITÄT UND FVIII-CLEARANCE: RELEVANZ FÜR PERSONALISIERTE THERAPIE BEI ​​SCHWERER HÄMOPHILIE A (PHYSEMO) (PHYSEMO)

Hintergrund Bei Personen mit schwerer Hämophilie A (HA) können die mit Faktor VIII (FVIII) infundierte Halbwertszeit und andere pharmakokinetische Parameter je nach Determinanten wie Blutgruppe, von-Willebrand-Faktor (VWF)-Spiegel oder Alter variieren [1]. Die FVIII-Pharmakokinetik (PK) wurde jedoch bei Patienten mit schwerer HA nicht gründlich als Funktion der täglichen körperlichen Aktivität untersucht, die zuverlässig mit mehrdimensionalen Parametern gemessen wurde. Die Forschung hat in der Tat die Vorteile körperlicher Aktivität und die negativen Folgen von sitzendem Verhalten für das körperliche und geistige Wohlbefinden nachgewiesen [2]. Daher wird körperliche Aktivität als Interventionsinstrument immer wichtiger; die Forschung wird jedoch oft durch die Herausforderung behindert, ein gültiges, zuverlässiges Maß einzusetzen, das auch die Forschungsfrage oder das Design angemessen erfüllt [2, 3]. Patienten mit schwerer HA (FVIII < 1 %) sind selbst nach minimalen muskuloskelettalen Verletzungen für verlängerte Blutungen prädisponiert. Mögliche Folgen wiederholter muskuloskelettaler Blutungen sind Schmerzen, Arthropathien und körperliche Behinderungen [4, 5]. Der wichtigste Behandlungsstandard für HA-Patienten sind prophylaktische Infusionen von FVIII-Konzentraten. Häufig verwendete Prophylaxeschemata mit Standard-FVIII-Konzentraten sind 25-50 IE kg-1, die 2-3 x/Woche infundiert werden, abhängig vom individuellen Ansprechen und/oder der Ressourcenverfügbarkeit von therapeutischen Produkten [6]. Internationale Richtlinien empfehlen auch, die FVIII-Spiegel nach Muskel-Skelett- oder anderen Blutungen zu erhöhen [6]. Der infundierte FVIII-Spiegel nimmt als Funktion der Zeit ab, je nach den spezifischen PK-Eigenschaften jedes Produkts und den biochemischen/genetischen Merkmalen der Patienten oder unterschiedlichen klinischen Zuständen. Die Halbwertszeit von FVIII beträgt etwa 8-12 h [6]. Die FVIII-Halbwertszeit ist bei erwachsenen Patienten im Vergleich zu pädiatrischen Patienten [7, 8], bei Probanden mit höheren von-Willebrand-Faktor (VWF)-Plasmaspiegeln zu Studienbeginn [9, 10] erhöht und bei Patienten mit Blutgruppe 0 verringert [8, 9] . Andererseits bleiben einige kritische Punkte noch offen. Man kann sich zum Beispiel fragen, ob die FVIII-AUC signifikant durch körperliche Aktivität/Übung als Reaktion auf eine erhöhte Stoffwechselrate oder subklinische/Mikroblutungen bei Patienten mit schwerer HA beeinflusst wird [11]. Es ist bekannt, dass körperliche Aktivität/Übung mit hoher Intensität die zirkulierenden Spiegel von endogenem VWF und folglich FVIII bei gesunden Probanden [12, 13] und bei Patienten mit mittelschwerer oder leichter Hämophilie A [14, 15] vorübergehend, aber signifikant erhöhen kann. Die vorgeschlagene Studie ist ein Proof of Concept, da sie darauf abzielt, die Beziehung zwischen der täglichen körperlichen Aktivität, gemessen mit dem SenseWear®-Armbandgerät, als Anzahl der täglichen Schritte, und der PK-Variabilität des infundierten rec-FVIII-Konzentrats zu untersuchen. Diese Art von Untersuchung wurde noch nie durchgeführt und ist auch für die Bewertung der Lebensqualität von Patienten von großem Interesse.

Studiendesign

Dies ist eine prospektive, interventionelle, risikoarme Kohortenstudie mit Gerät. Zwanzig Patienten (Hämophilie A ist eine seltene Krankheit, daher werden die Prüfärzte alle verfügbaren Patienten in die Studie aufnehmen), die alle nacheinander in einem Zeitraum von 12 Monaten in den beiden oben genannten Teilnehmerzentren aufgenommen werden, werden nachverfolgt 12 Monate ab Anmeldung. Daher ist die geplante Studiendauer wie folgt:

• Einführung Q1 2019
• Abschluss Q3 2020 Berechtigte Patienten werden gebeten, FVIII während der 72 Stunden vor ihrem Baseline-Besuch zur Beurteilung der FVIII-PK-Parameter nicht zu verwenden. Zwei Tage vor ihrem Klinikbesuch werden die Patienten gebeten, einen Fragebogen auszufüllen, der Auskunft über ihren allgemeinen Gesundheitszustand und die Einnahme von Medikamenten in den vorangegangenen Tagen gibt. Zu Studienbeginn, T = 0, werden gemäß der routinemäßigen klinischen Praxis bei der Nachsorge hämophiler Patienten Blutproben durch Venenpunktion in Plastikröhrchen entnommen, die 0,109 M gepuffertes Trinatriumcitrat in einem Verhältnis von 9:1 enthalten. Es wird eine Blutprobe entnommen, die FVIII-PK-Parameter bestimmt und das SenseWear™-Armband angelegt. Dann werden 50 IE/kg des regelmäßig vom Patienten verwendeten FVIII-Produkts infundiert. Nach der Infusion mit FVIII werden Blutproben nach 30 Minuten und nach 1, 8, 24, 48 und 72 Stunden entnommen. Die Blutproben werden sofort 15 Minuten lang bei 1500 × g (3000 U/min) zentrifugiert und das Plasma wird bei -80 °C gelagert. Die Patienten tragen das SenseWear™ Armband an 7 aufeinanderfolgenden Tagen für mindestens 20 h/Tag.

Ein Fragebogen zur Lebensqualität (Haem-A-QoL)[17] wird allen eingeschriebenen Patienten (siehe Anhang 3) gemäß der klinischen Routinepraxis ausgehändigt.

Methoden Gerinnungs- und Hämatologietests Alle blutstillungsbezogenen Tests werden im Hämostase- und Thrombosezentrum der FPG durchgeführt. Die FVIII-Aktivität wird nach der Einstufenmethode bestimmt. Da inhibitorische Antikörper gegen Faktor VIII die Halbwertszeit von FVIII beeinflussen können, wird das Vorhandensein dieser Antikörper in Proben vor der Infusion unter Verwendung der Nijmegen-Variante des Bethesda-Assays [16] bestimmt. Inhibitorkonzentrationen von >0,6 Bethesda-Einheiten (BU)/ml gelten als positiv. Antigen- und Aktivitätsspiegel des von-Willebrand-Faktors (VWF) vor der Infusion werden unter Verwendung eines immunometrischen Assays (VWF:Ag und VWF:act) auf einem automatischen Chemilumineszenz-Instrument (AcuStar, Instrumentation Laboratory, Werfen Group, Mailand, Italien) bestimmt.

Methode zur Messung der körperlichen Aktivität von Patienten Die körperliche Aktivität wird mit dem SenseWear™ Armband gemessen (siehe beigefügte Datei für die Beschreibung der Geräteeigenschaften, Anhang 2) und der ausgeglichene tägliche Energieverbrauch, die Anzahl der Schritte, die Intensität der körperlichen Aktivität (METs) wird für jeden Probanden im Beobachtungszeitraum überwacht. Das Gerät wird über dem rechten Trizeps-Brachii-Muskel getragen und enthält fünf Sensoren: zweiachsiger Beschleunigungsmesser (für Bewegungsmuster und Schrittzahl), galvanische Hautreaktion, Hauttemperatur, körpernaher Temperatursensor und Wärmefluss [1]. Gemäß dem Studienprotokoll tragen die Patienten das SenseWear™ Armband an 7 aufeinanderfolgenden Tagen für mindestens 20 h/Tag. Die gesammelten Daten werden über die Professional InnerView Software 7.0 (Body Media Inc., Pittsburgh, PA) exportiert. Diese Software berechnet aus den Sensorparametern zusammen mit anthropometrischen Daten (Geschlecht, Alter, Größe, Gewicht, BMI, Händigkeit, Raucherstatus) den bilanzierten täglichen Energieverbrauch (EE). Die Intensität der körperlichen Aktivität wird durch Metabolic Equivalents of Task (MET) gemäß der Definition von Jette et al. [2], die üblicherweise verwendet werden, um Aktivitäten basierend auf ihrer EE zu klassifizieren.

Körperliche Untersuchungen Beim Screening und bei nachfolgenden Studienbesuchen wird eine körperliche Untersuchung an den folgenden Körpersystemen durchgeführt, die als normal oder anormal beschrieben werden: allgemeines Erscheinungsbild, Kopf und Hals, Augen und Ohren, Nase und Rachen, Brustkorb, Lunge, Herz, Bauch, Extremitäten und Gelenke, Lymphknoten, Haut und neurologische. Wenn beim Screening ein anormaler Zustand festgestellt wird, wird der Zustand auf dem Krankengeschichten-CRF beschrieben. Wenn beim Studienbesuch ein neuer anormaler oder verschlechterter anormaler vorbestehender Zustand festgestellt wird, wird der Zustand auf dem CRF beschrieben.

Vitalfunktionen Die Vitalfunktionen umfassen Größe (cm) und Gewicht (kg). Größe und Gewicht werden, falls verfügbar, beim Screening-Besuch und Abschluss/Beendigung der Studie erhoben.

Probandenidentifikationscode Die folgende Zahlenreihe umfasst den Probandenidentifikationscode (SIC): Protokollakronym (PHYSEMO) und zweistellige Probandennummer (z. B. 01….02), die die Reihenfolge der Registrierung widerspiegelt (d. h. Unterzeichnung der Einverständniserklärung form). Beispielsweise wird die dritte Person, die eine Einwilligungserklärung unterschrieben hat, als PHYSEMO-03 identifiziert. Alle Studiendokumente (z. B. CRFs, klinische Dokumentation usw.) werden mit dem SIC identifiziert.

Abschluss/Abbruch des Probanden Gründe für Abschluss/Abbruch werden auf der CRF-Seite „Abschluss/Abbruch“ gemeldet, einschließlich: abgeschlossen, Bildschirmfehler, unerwünschtes Ereignis (z dokumentierte erfolglose Versuche, den Probanden zu kontaktieren], Studienabbruch), ärztliche Entscheidung (z. B. Schwangerschaft, fortschreitende Krankheit, Protokollverstoß). Unabhängig vom Grund sollten alle Daten, die bis zum Zeitpunkt des Abschlusses/Abbruchs für den Probanden verfügbar waren, auf den entsprechenden CRF-Seiten erfasst werden. Der Grund für den Abbruch wird auf dem CRF vermerkt, und die bis zum Abbruch erhobenen Daten werden in der Analyse verwendet und in den klinischen Studienbericht aufgenommen.

Verfahren zur Überwachung der Betreff-Compliance Es gibt kein Verfahren zur Überwachung der Betreff-Compliance. Alle Behandlungsschemata und Überwachungspläne werden vom behandelnden Arzt festgelegt. Das Protokoll erfordert keine zusätzlichen Tests oder Überwachungen, die vom behandelnden Arzt als notwendig erachtet werden.

Statistik und Datenanalyse Wichtige demografische, anthropometrische und klinische Basisvariablen werden für die eingeschriebenen Populationen zusammengefasst. Alle kontinuierlichen Variablen werden mit Mittelwerten, Standardabweichungen, Medianen, Quartilsabständen, Minima und Maxima zusammengefasst. Kategoriale Variablen werden mit Häufigkeiten und Prozentsätzen zusammengefasst. Alter, Body-Mass-Index, jährliche Blutungsrate (ABR) und Hämophilie-Joint-Heath-Score (HJHS)-Score werden beim Aufnahmebesuch gemäß der routinemäßigen guten klinischen Praxis für Hämophilie-Patienten registriert und statistisch beschrieben. Um zu untersuchen, ob das tägliche körperliche Aktivitätsniveau den PK-Parameter beeinflusst: AUC, wird zunächst die Richtigkeit der Erfahrung von Klinikern, die auf ein höheres körperliches Aktivitätsniveau in der Altersgruppe der 12-35-Jährigen hindeutet, demonstriert. Später werden die Forscher zeigen, dass die mittlere AUC der 12-35-Gruppe signifikant kleiner ist als die mittlere AUC der 36-60-Gruppe, indem sie den geeigneten Test entsprechend der Art der Variablen verwenden. Diese Strategie wird es ermöglichen, den Einfluss der körperlichen Aktivität innerhalb jeder Gruppe auf die PK-Parameter von Patienten mit homogeneren Merkmalen zu analysieren.

Lineare Regressionsanalyse (bivariat, Spearman-Methode) wird verwendet, um die Beziehung zwischen FVIII-PK-Parametern und mehreren unabhängigen Variablen wie Alter, bekannter Blutgruppe, VWF-Antigen/Aktivität, körperlichen Aktivitätsparametern, gemessen mit dem SenseWear™-Armband, und HJHS-Score, zu bewerten . Da die HJHS-Scores außerdem altersabhängig sind [18, 19], werden die Befunde beim HJHS-Score altersbereinigt. Die unabhängigen Variablen, die signifikant mit PK-Parametern (insbesondere Halbwertszeit und Clearance) mit p < 0,05 assoziiert sind, werden in einer multivariablen Analyse analysiert. Zur Berechnung der FVIII-PK-Parameter wird das validierte Programm MyPK Fit (Shire) verwendet. Die letzten fünf Jahre der Nachbeobachtung werden verwendet, um die jährliche Anwendung des Gerinnungsfaktors (I.E./kg/Jahr), die Anzahl der Gelenkblutungen pro Jahr und die wöchentliche Prophylaxedosis (I.E./kg/Woche) abzuschätzen.

Alle Tests werden unter Berücksichtigung eines Konfidenzniveaus von alpha = 0,05 durchgeführt. Die Analysen werden unter Verwendung der SPSS-Software (Version 21, Chicago, IL, USA) und der GraphPad Prism-Software (GraphPad Software, Inc, La Jolla, CA, USA) durchgeführt.

Berechnung der Stichprobengröße Bei der Behandlung einer seltenen Krankheit und unter Berücksichtigung der Anzahl geeigneter Patienten, die in beiden Zentren verfügbar sind, beträgt die erwartete Stichprobengröße ungefähr N = 20 Patienten. Ein signifikanter Unterschied im täglichen körperlichen Aktivitätsniveau von mindestens 2000 Schritten wurde als primärer Endpunkt definiert, und das körperliche Aktivitätsniveau, das 6000 ± 2000 und 12000 ± 1000 Schritten entspricht, wurde für die Gruppen 36–60 und 12–35 Jahre angenommen. bzw. Eine Stichprobengröße von 10 Probanden in jeder Gruppe wurde für 80 % Leistung und Alpha 0,05 geschätzt.

Der Umgang mit fehlenden, ungenutzten und falschen Datenanalysen schließt fehlende Daten aus. Nicht verwendete und fehlerhafte Daten werden im klinischen Studienbericht aufgeführt, um den Grund bzw. die Gründe anzugeben.

Ethikkommission und Aufsichtsbehörden Vor der Aufnahme von Patienten in diese Studie werden das Protokoll, die Einverständniserklärung (siehe Anhang 3), jegliches Werbematerial/Werbung und alle anderen schriftlichen Informationen, die bereitgestellt werden müssen, überprüft und genehmigt/befürwortet EG und zuständige Aufsichtsbehörden.

Wenn das Protokoll oder andere dem Probanden gegebene Informationen geändert werden, werden die überarbeiteten Dokumente überprüft und genehmigt/gegebenenfalls von der EK und den zuständigen Regulierungsbehörden positiv bewertet. Die Protokolländerung wird erst nach Erhalt der Genehmigung des Sponsors und, falls erforderlich, nach Benachrichtigung des Sponsors über die Genehmigung der zuständigen Regulierungsbehörde(n) umgesetzt.

Einverständniserklärung Prüfer wählen die Patienten für die Aufnahme auf der Grundlage der Zulassungskriterien für die Studie aus.

Der Ermittler wird keine Selektivität ausüben, damit keine Voreingenommenheit von dieser Quelle eingeführt wird.

Alle Patienten müssen gemäß den geltenden behördlichen Anforderungen eine Einverständniserklärung unterschreiben, bevor sie an der Studie teilnehmen. Vor der Verwendung wird die Einwilligungserklärung von der EK überprüft. Das Einwilligungsformular enthält eine umfassende Erläuterung der vorgeschlagenen Behandlung ohne entlastende Aussagen. Den Patienten wird ausreichend Zeit eingeräumt, um die Teilnahme an der Studie in Erwägung zu ziehen. Mit der Unterzeichnung der Einverständniserklärung stimmen die Patienten der Teilnahme an der Studie zu.

Vertraulichkeitsrichtlinie Der Prüfarzt hält sich an die Vertraulichkeitsrichtlinie, wie sie in der Vereinbarung über nicht-interventionelle Studien beschrieben ist.

Studiendokumente und Fallberichtsformulare Der Prüfer bewahrt die vollständige und genaue Studiendokumentation in einer separaten Datei auf. Die Dokumentation kann medizinische Aufzeichnungen, Aufzeichnungen über den Fortschritt der Studie für jeden Probanden, unterzeichnete Einverständniserklärungen, Korrespondenz mit der EC, Registrierungs- und Screening-Informationen, CRFs und Laborberichte umfassen. Der Ermittler hält sich an die Verfahren zur Datenaufzeichnung und Berichterstattung. Etwaige Korrekturen an der Studiendokumentation müssen wie folgt durchgeführt werden: 1) der erste Eintrag wird vollständig durchgestrichen und bleibt lesbar; und 2) jede Korrektur muss von der Person, die den Eintrag korrigiert, datiert und paraphiert werden; die Verwendung von Korrekturflüssigkeit und das Radieren sind verboten.

Fallberichtsformulare Der Prüfer ist für die Beschaffung von Daten und für die Qualität der auf den CRFs aufgezeichneten Daten verantwortlich. CRFs werden in Papierform bereitgestellt.

Nur autorisiertes Personal des Studienzentrums wird Daten auf den CRFs aufzeichnen oder ändern. Alle Daten sollten vorzugsweise während des Studienbesuchs in die CRFs eingetragen werden. Änderungen an einem CRF erfordern eine Dokumentation des Grundes für jede Änderung.

Der Umgang mit Daten durch den Sponsor, einschließlich der Datenqualitätssicherung, entspricht den behördlichen Richtlinien und den Standardarbeitsanweisungen des Sponsors. Die studienspezifischen Datenmanagement- und Kontrollprozesse werden im Datenmanagementplan beschrieben.

Aufbewahrung von Dokumenten und Daten Der Prüfer bewahrt die Studiendokumentation und -daten gemäß den geltenden behördlichen Anforderungen und der Richtlinie zur Aufbewahrung von Dokumenten und Daten auf, wie in der Vereinbarung über nicht-interventionelle Studien beschrieben.