ATIVIDADE FÍSICA E CLEARANCE DE FVIII: RELEVÂNCIA PARA TERAPIA PERSONALIZADA NA HEMOFILIA A GRAVE (FISEMO) (PHYSEMO)

Antecedentes Em pessoas com hemofilia A (HA) grave, a meia-vida do fator VIII (FVIII) infundido e outros parâmetros farmacocinéticos podem variar de acordo com determinantes, como grupo sanguíneo, nível do fator de von Willebrand (VWF) ou idade [1]. No entanto, a farmacocinética (PK) do FVIII não foi exaustivamente estudada em pacientes com AH grave em função da atividade física diária, medida de forma confiável com parâmetros multidimensionais. A pesquisa demonstrou, de fato, os benefícios da atividade física e as consequências negativas do comportamento sedentário para o bem-estar físico e mental [2]. Assim, a atividade física tem ganhado cada vez mais destaque como ferramenta de intervenção; no entanto, a pesquisa é frequentemente prejudicada pelo desafio de empregar uma medida válida e confiável que também satisfaça adequadamente a questão ou o projeto de pesquisa [2, 3]. Pacientes com AH grave (FVIII <1%) estão predispostos a sangramento prolongado após lesões musculoesqueléticas mínimas. As consequências potenciais do sangramento musculoesquelético repetido são dor, artropatia e incapacidade física [4, 5]. O principal padrão de tratamento para pacientes com HA são as infusões profiláticas de concentrados de FVIII. Os regimes de profilaxia comumente usados ​​com concentrados padrão de FVIII são 25-50 UI kg-1 infundidos 2-3 x/semana, dependendo da resposta individual e/ou disponibilidade de recursos de produtos terapêuticos [6]. As diretrizes internacionais também recomendam aumentar os níveis de FVIII após sangramentos musculoesqueléticos ou outros [6]. O nível de FVIII infundido diminui em função do tempo de acordo com as características farmacocinéticas específicas de cada produto e as características bioquímicas/genéticas dos pacientes ou diferentes condições clínicas. A meia-vida do FVIII é de aproximadamente 8-12 h [6]. A meia-vida do FVIII é aumentada em pacientes adultos versus pediátricos [7, 8], em indivíduos com níveis plasmáticos basais mais altos do fator de von Willebrand (VWF) [9, 10] e é diminuída em pacientes com grupo sanguíneo O [8, 9] . Por outro lado, alguns pontos críticos permanecem ainda desvendados. Pode-se perguntar, por exemplo, se a AUC do FVIII é ou não significativamente afetada pela atividade física/exercício, em resposta ao aumento da taxa metabólica ou subclínica/micro-hemorragias em pacientes com AH grave [11]. Sabe-se que a atividade/exercício físico de intensidade vigorosa pode aumentar de forma transitória, mas significativa, os níveis circulantes de VWF endógeno e, consequentemente, FVIII em indivíduos normais [12, 13] e em pacientes com hemofilia A moderada ou leve [14, 15]. O estudo proposto é uma Prova de Conceito, pois terá como objetivo investigar a relação entre a atividade física diária, medida pelo dispositivo de braçadeira SenseWear®, como número de passos diários, e a variabilidade farmacocinética do concentrado rec-FVIII infundido. Este tipo de investigação nunca foi feito e é de grande interesse também para avaliação da qualidade de vida dos pacientes.

Design de estudo

Este é um estudo de coorte prospectivo, intervencional, de baixo risco e com dispositivo. Vinte pacientes (a hemofilia A é uma doença rara, portanto os investigadores vão incluir no estudo todos os pacientes disponíveis), todos consecutivamente inscritos em um período de 12 meses, nos dois centros participantes acima mencionados, serão acompanhados por 12 meses a partir da inscrição. Assim, o período de estudo planejado é o seguinte:

• iniciação Q1 2019
• conclusão Q3 2020 Os pacientes elegíveis serão solicitados a não usar FVIII durante as 72 horas antes de sua visita inicial para a avaliação dos parâmetros FVIII PK. Dois dias antes da visita à clínica, os pacientes serão solicitados a preencher um questionário para fornecer informações sobre seu estado geral de saúde e uso de medicamentos nos dias anteriores. No início, T=0, seguindo a prática clínica de rotina no acompanhamento de pacientes hemofílicos, amostras de sangue serão coletadas por punção venosa em tubos plásticos contendo 0,109 M de citrato trissódico tamponado na proporção de 9:1. A amostra de sangue será coletada e os parâmetros FVIII PK serão determinados e a braçadeira SenseWear™ será colocada. Em seguida, serão infundidos 50 UI/kg do produto FVIII, utilizado regularmente pelo paciente. Após a infusão com FVIII, amostras de sangue serão coletadas em 30 minutos e 1, 8, 24, 48 e 72 horas. As amostras de sangue serão centrifugadas por 15 minutos a 1500 × g (3000 rpm) imediatamente e o plasma será armazenado a -80°C. Os pacientes usarão a braçadeira SenseWear™ por 7 dias consecutivos por pelo menos 20 h/dia.

Um questionário sobre a qualidade de vida (Haem-A-QoL)[17] será administrado a todos os pacientes inscritos (ver Anexo 3), seguindo a prática clínica de rotina.

Métodos Ensaios de coagulação e hematologia Todos os exames relacionados à hemostasia serão realizados no Centro de Hemostasia e Trombose da FPG. A atividade do FVIII será determinada pelo método de um estágio. Como os anticorpos inibidores contra o fator VIII podem influenciar a meia-vida do FVIII, a presença desses anticorpos será avaliada em amostras pré-infusão usando a variante Nijmegen do ensaio Bethesda [16]. Concentrações de inibidor >0,6 Unidades Bethesda (BU)/mL serão consideradas positivas. O antígeno pré-infusão do fator de von Willebrand (VWF) e os níveis de atividade serão determinados usando um ensaio imunométrico (VWF:Ag e VWF:act) em um instrumento automático de quimioluminescência (AcuStar, Instrumentation Laboratory, Werfen Group, Milano, Itália).

Método para medir a atividade física dos pacientes A atividade física será medida usando a braçadeira SenseWear™ (consulte o arquivo anexo para a descrição das características do dispositivo, Anexo 2) e o gasto energético diário balanceado, número de passos, intensidade da atividade física (METs) será monitorado para cada sujeito no período de observação. O dispositivo é usado sobre o músculo tríceps braquial direito e incorpora cinco sensores: acelerômetro de dois eixos (para padrões de movimento e contagem de passos), resposta galvânica da pele, temperatura da pele, sensor de temperatura corporal próxima e fluxo de calor [1]. De acordo com o protocolo do estudo, os pacientes usarão a braçadeira SenseWear™ em 7 dias consecutivos por pelo menos 20 h/dia. Os dados coletados serão exportados por meio do software Professional InnerView 7.0 (Body Media Inc., Pittsburgh, PA). Este software calcula o gasto energético diário equilibrado (EE) a partir dos parâmetros do sensor juntamente com dados antropométricos (sexo, idade, altura, peso, IMC, lateralidade, tabagismo). A intensidade da atividade física é classificada pelos Equivalentes Metabólicos da Tarefa (MET), conforme definido por Jette et al. [2], que são comumente usados ​​para classificar atividades com base em sua EE.

Exames Físicos Na triagem e nas visitas de estudo subseqüentes, um exame físico será realizado nos seguintes sistemas corporais, sendo descritos como normais ou anormais: aparência geral, cabeça e pescoço, olhos e ouvidos, nariz e garganta, tórax, pulmões, coração, abdômen, extremidades e articulações, gânglios linfáticos, pele e neurológicos. Na triagem, se uma condição anormal for detectada, a condição será descrita no histórico médico CRF. Na visita do estudo, se for detectada uma nova condição anormal ou anormal pré-existente agravada, a condição será descrita no CRF.

Sinais vitais Os sinais vitais incluirão altura (cm) e peso (kg). A altura e o peso serão coletados, se disponíveis, na visita de triagem e na conclusão/término do estudo.

Código de identificação do sujeito A seguinte série de números incluirá o código de identificação do sujeito (SIC): acrônimo do protocolo (PHYSEMO) e número do sujeito de 2 dígitos (por exemplo, 01….02) refletindo a ordem de inscrição (ou seja, assinatura do consentimento informado forma). Por exemplo, o terceiro sujeito que assinou um formulário de consentimento informado será identificado como PHYSEMO-03. Todos os documentos do estudo (por exemplo, CRFs, documentação clínica, etc.) serão identificados com o SIC.

Conclusão/descontinuação do sujeito Os motivos para conclusão/descontinuação serão relatados na página CRF de conclusão/descontinuação, incluindo: concluído, falha na triagem, evento adverso (por exemplo, morte), descontinuação por assunto (por exemplo, perda de acompanhamento [definido como 3 tentativas malsucedidas documentadas de entrar em contato com o sujeito], abandono), decisão do médico (por exemplo, gravidez, doença progressiva, violação(ões) do protocolo). Independentemente do motivo, todos os dados disponíveis para o sujeito até o momento da conclusão/descontinuação devem ser registrados nas páginas apropriadas do CRF. O motivo da descontinuação será registrado no CRF, e os dados coletados até o momento da descontinuação serão utilizados na análise e incluídos no relatório do estudo clínico.

Procedimentos para monitorar a conformidade do objeto Não há procedimento para monitorar o cumprimento do objeto. Todos os regimes de tratamento e cronogramas de monitoramento serão determinados pelo médico assistente. O protocolo não requer nenhum teste ou monitoramento adicional além do que é considerado necessário pelo médico assistente.

Estatísticas e análise de dados As principais variáveis ​​basais demográficas, antropométricas e clínicas serão resumidas para as populações inscritas. Todas as variáveis ​​contínuas serão resumidas com médias, desvios padrão, medianas, intervalos interquartis, mínimos e máximos. As variáveis ​​categóricas serão resumidas com frequências e porcentagens. Idade, índice de massa corporal, taxa de sangramento anual (ABR) e pontuação do Hemophilia Joint Heath Score (HJHS) serão registrados na visita de inscrição de acordo com a boa prática clínica de rotina para pacientes com hemofilia e descritos estatisticamente. Para investigar se o nível de atividade física diária afeta o parâmetro PK: AUC, a correção da experiência dos médicos, que sugere um nível mais alto de atividade física na faixa etária de 12 a 35 anos, será demonstrada primeiro. Mais tarde os investigadores demonstrarão que a AUC média do grupo 12-35 é significativamente menor do que a AUC média do grupo 36-60, usando o teste apropriado de acordo com a natureza das variáveis. Esta estratégia permitirá analisar a influência da atividade física dentro de cada grupo nos parâmetros farmacocinéticos de pacientes com características mais homogêneas.

A análise de regressão linear (bivariada, método de Spearman) será usada para avaliar a relação entre os parâmetros FVIII PK e várias variáveis ​​independentes, como idade, grupo sanguíneo conhecido, antígeno/atividade VWF, parâmetros de atividade física medidos usando o SenseWear™ Armband e pontuação HJHS . Além disso, como as pontuações do HJHS dependem da idade [18, 19], os achados serão ajustados para a idade no escore do HJHS. As variáveis ​​independentes que estarão significativamente associadas aos parâmetros PK (especialmente meia-vida e depuração) com p<0,05 serão analisadas em uma análise multivariada. O programa validado MyPK Fit (Shire) será usado para calcular os parâmetros FVIII PK. Os últimos cinco anos de acompanhamento serão usados ​​para estimar o uso anual de fator de coagulação (UI/kg/ano), número de sangramentos articulares por ano e dose semanal na profilaxia (UI/kg/semana).

Todos os testes serão realizados considerando um nível de confiança alfa=0,05. As análises serão realizadas usando o software SPSS (versão 21, Chicago, IL, EUA) e o software GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc, La Jolla, CA, EUA).

Cálculo do Tamanho da Amostra Tratando-se de uma doença rara e considerando a quantidade de pacientes elegíveis disponíveis em ambos os centros, o tamanho esperado da amostra é aproximadamente N=20 pacientes. Uma diferença significativa no nível de atividade física diária de pelo menos 2.000 passos foi definida como o ponto final primário e o nível de atividade física correspondente a 6.000 ± 2.000 e 12.000 ± 1.000 passos foi assumido para grupos de 36-60 e 12-35 anos, respectivamente. Um tamanho de amostra de 10 indivíduos em cada grupo foi estimado para poder de 80% e alfa 0,05.

O tratamento de análises de dados ausentes, não utilizados e espúrios excluirá os dados ausentes. Dados não utilizados e espúrios serão listados no Relatório de Estudo Clínico para incluir o(s) motivo(s).

Comitê de Ética e Autoridades Regulatórias Antes da inscrição de pacientes neste estudo, o protocolo, formulário de consentimento informado (ver Anexo 3), qualquer material promocional/anúncios e qualquer outra informação por escrito a ser fornecida serão revisados ​​e aprovados/receberão opinião favorável pelo CE e autoridades reguladoras aplicáveis.

Se o protocolo ou qualquer outra informação fornecida ao sujeito for alterada, os documentos revisados ​​serão revisados ​​e aprovados/dados pareceres favoráveis ​​pela CE e autoridades regulatórias aplicáveis, quando aplicável. A alteração do protocolo só será implementada após o recebimento da aprovação do patrocinador e, se necessário, após a notificação do patrocinador sobre a aprovação da(s) autoridade(s) regulatória(s) aplicável(is).

Consentimento Informado Os investigadores escolherão os pacientes para inscrição com base nos critérios de elegibilidade do estudo.

O investigador não exercerá nenhuma seletividade para que nenhum viés seja introduzido a partir desta fonte.

Todos os pacientes devem assinar um formulário de consentimento informado antes de entrar no estudo de acordo com os requisitos regulamentares aplicáveis. Antes de usar, o formulário de consentimento informado será revisado pelo CE. O formulário de consentimento informado incluirá uma explicação abrangente do tratamento proposto sem quaisquer declarações ilibatórias. Os pacientes terão tempo suficiente para considerar a participação no estudo. Ao assinar o termo de consentimento informado, os pacientes concordam em participar do estudo.

Política de Confidencialidade O investigador cumprirá a política de confidencialidade descrita no Acordo de Ensaio Não Intervencionista.

Documentos do estudo e formulários de relato de caso O investigador manterá a documentação completa e precisa do estudo em um arquivo separado. A documentação pode incluir registros médicos, registros detalhando o progresso do estudo para cada sujeito, formulários de consentimento informado assinados, correspondência com o CE, informações de inscrição e triagem, CRFs e relatórios laboratoriais. O investigador cumprirá os procedimentos de registro e relatório de dados. Quaisquer correções na documentação do estudo devem ser feitas da seguinte forma: 1) a primeira entrada será totalmente riscada, permanecendo legível; e 2) cada correção deve ser datada e rubricada pela pessoa que corrigiu a entrada; o uso de fluido corretivo e apagamento são proibidos.

Formulários de Relato de Caso O investigador é responsável pela aquisição de dados e pela qualidade dos dados registrados nos CRFs. Os CRFs serão fornecidos em papel.

Somente pessoal autorizado do local de estudo registrará ou alterará dados nos CRFs. Todos os dados devem preferencialmente ser inseridos nos CRFs durante a visita do estudo. Alterações em um CRF exigirão documentação do motivo de cada alteração.

A manipulação de dados pelo patrocinador, incluindo garantia de qualidade de dados, obedecerá às diretrizes regulatórias e aos procedimentos operacionais padrão do patrocinador. Os processos de gerenciamento e controle de dados específicos para o estudo serão descritos no plano de gerenciamento de dados.

Retenção de documentos e dados O investigador reterá a documentação e os dados do estudo de acordo com os requisitos regulatórios aplicáveis ​​e a política de retenção de documentos e dados, conforme descrito no Contrato de estudo não intervencional.