ФИЗИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ И ОЧИСТКА ФVIII: АКТУАЛЬНОСТЬ ДЛЯ ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ТЯЖЕЛОЙ ГЕМОФИЛИИ А (ФИЗЕМО) (PHYSEMO)

Актуальность темы У лиц с тяжелой формой гемофилии А (ГА) период полувыведения и другие фармакокинетические параметры при инфузии фактора VIII (FVIII) могут варьироваться в зависимости от таких детерминант, как группа крови, уровень фактора фон Виллебранда (ФВ) или возраст [1]. Однако фармакокинетика (ФК) FVIII не была тщательно изучена у пациентов с тяжелой ГА в зависимости от ежедневной физической активности, надежно измеряемой с помощью многомерных параметров. Исследования действительно продемонстрировали преимущества физической активности и негативные последствия малоподвижного образа жизни для физического и психического благополучия [2]. Таким образом, физическая активность становится все более заметным средством вмешательства; тем не менее, исследованиям часто мешает проблема использования действительной, надежной меры, которая также адекватно удовлетворяет исследовательскому вопросу или дизайну [2, 3]. Пациенты с тяжелой ГА (FVIII <1%) предрасположены к длительным кровотечениям даже после минимальных повреждений опорно-двигательного аппарата. Потенциальными последствиями повторных мышечно-скелетных кровотечений являются боль, артропатия и инвалидность [4, 5]. Ключевым стандартом лечения больных ГА являются профилактические инфузии концентратов фактора VIII. Обычно используемые схемы профилактики со стандартными концентратами FVIII включают инфузию 25-50 МЕ/кг 2-3 раза в неделю, в зависимости от индивидуальной реакции и/или доступности терапевтических продуктов [6]. Международные руководства также рекомендуют повышать уровень FVIII после костно-мышечных или других кровотечений [6]. Уровень вводимого FVIII снижается со временем в соответствии как с особенностями фармакокинетики каждого продукта, так и с биохимическими/генетическими характеристиками пациентов или различными клиническими состояниями. Период полувыведения FVIII составляет приблизительно 8-12 часов [6]. Период полувыведения FVIII увеличивается у взрослых пациентов по сравнению с детьми [7, 8], у субъектов с более высоким исходным уровнем фактора фон Виллебранда (VWF) в плазме [9, 10] и снижается у пациентов с группой крови O [8, 9]. . С другой стороны, некоторые критические моменты остаются неразгаданными. Например, можно задаться вопросом, влияет ли на AUC FVIII физическая активность/упражнения в ответ на увеличение скорости метаболизма или субклинические/микрокровоизлияния у пациентов с тяжелой ГА [11]. Известно, что физическая активность/упражнения высокой интенсивности может кратковременно, но значительно повышать циркулирующие уровни эндогенного фактора Виллебранда и, следовательно, фактора VIII у здоровых людей [12, 13] и у пациентов с умеренной или легкой гемофилией А [14, 15]. Предлагаемое исследование является доказательством концепции, поскольку оно будет направлено на изучение взаимосвязи между ежедневной физической активностью, измеряемой нарукавным браслетом SenseWear®, как число шагов в день, и вариабельностью фармакокинетики инфузированного концентрата rec-FVIII. Такого рода исследования никогда не проводились, и они представляют большой интерес также для оценки качества жизни пациентов.

Дизайн исследования

Это проспективное интервенционное когортное исследование низкого риска с использованием устройства. Двадцать пациентов (гемофилия А является редким заболеванием, поэтому исследователи собираются включить в исследование всех доступных пациентов), последовательно включенных в течение 12 месяцев в двух упомянутых выше центрах-участниках, будут наблюдаться в течение 12 месяцев с момента регистрации. Таким образом, планируемый период обучения выглядит следующим образом:

• запуск Q1 2019
• завершение 3 кв. 2020 г. Подходящим пациентам будет предложено не использовать FVIII в течение 72 часов до их исходного визита для оценки фармакокинетических параметров FVIII. За два дня до визита в клинику пациентов попросят заполнить анкету, чтобы предоставить информацию об их общем состоянии здоровья и использовании лекарств в предыдущие дни. На исходном уровне, T = 0, в соответствии с обычной клинической практикой наблюдения за пациентами с гемофилией образцы крови будут собираться путем венепункции в пластиковые пробирки, содержащие 0,109 М забуференного тринатрийцитрата в соотношении 9:1. Будет взят образец крови, определены фармакокинетические параметры FVIII и надет браслет SenseWear™ Armband. Затем будет введено 50 МЕ/кг продукта FVIII, регулярно используемого пациентом. После инфузии FVIII образцы крови берут через 30 минут и 1, 8, 24, 48 и 72 часа. Образцы крови сразу центрифугируют в течение 15 минут при 1500 g (3000 об/мин), а плазму хранят при температуре -80°C. Пациенты должны носить повязку SenseWear™ Armband в течение 7 дней подряд не менее 20 часов в день.

Анкета по качеству жизни (Haem-A-QoL)[17] будет проводиться всем включенным в исследование пациентам (см. Приложение 3) в соответствии с обычной клинической практикой.

Методы Коагуляционные и гематологические анализы Все тесты, связанные с гемостазом, будут проводиться в Центре гемостаза и тромбоза FPG. Активность FVIII будет определяться одностадийным методом. Поскольку ингибирующие антитела против фактора VIII могут влиять на время полужизни FVIII, присутствие этих антител будет оцениваться в пробах перед инфузией с использованием варианта Неймегена теста Bethesda [16]. Концентрация ингибитора >0,6 единиц Бетесда (BU)/мл будет считаться положительной. Уровни антигена и активности фактора фон Виллебранда (ФВ) перед инфузией будут определяться с помощью иммунометрического анализа (ФВ:Аг и ФВ:акт) на автоматическом хемилюминесцентном приборе (AcuStar, Instrumentation Laboratory, Werfen Group, Милан, Италия).

Метод измерения физической активности пациентов. Физическая активность будет измеряться с помощью браслета SenseWear™ Armband (описание характеристик устройства см. в прилагаемом файле, Приложение 2) и сбалансированного суточного расхода энергии, количества шагов, интенсивности физической активности (МЕТ). будет контролироваться для каждого субъекта в период наблюдения. Устройство надевается на правую трехглавую мышцу плеча и включает в себя пять датчиков: двухосный акселерометр (для моделей движений и подсчета шагов), кожно-гальванической реакции, температуры кожи, датчик температуры тела и тепловой поток [1]. Согласно протоколу исследования, пациенты будут носить повязку SenseWear™ в течение 7 дней подряд не менее 20 часов в день. Собранные данные будут экспортированы с помощью программного обеспечения Professional InnerView 7.0 (Body Media Inc., Питтсбург, Пенсильвания). Это программное обеспечение рассчитывает сбалансированный ежедневный расход энергии (EE) на основе параметров датчика вместе с антропометрическими данными (пол, возраст, рост, вес, ИМТ, рукоять, статус курения). Интенсивность физической активности классифицируется по метаболическим эквивалентам задачи (MET), как это определено Jette et al. [2], которые обычно используются для классификации видов деятельности на основе их ЭЭ.

Физикальное обследование Во время скрининга и последующих визитов в рамках исследования будет проводиться физикальное обследование следующих систем организма, описываемых как нормальные или ненормальные: общий вид, голова и шея, глаза и уши, нос и горло, грудная клетка, легкие, сердце, живот, конечности и суставы, лимфатические узлы, кожа и неврологические. При скрининге, если обнаружено ненормальное состояние, это состояние будет описано в истории болезни CRF. Во время исследовательского визита, если обнаруживается новое аномальное или ухудшенное аномальное ранее существовавшее состояние, это состояние будет описано в ИРК.

Жизненно важные показатели Жизненно важные показатели будут включать рост (см) и вес (кг). Данные о росте и весе будут измеряться, если таковые имеются, во время скринингового визита и завершения/завершения исследования.

Идентификационный код субъекта Следующая серия цифр будет состоять из идентификационного кода субъекта (SIC): аббревиатура протокола (PHYSEMO) и двухзначный номер субъекта (например, 01….02), отражающий порядок регистрации (т. е. подписание информированного согласия). форма). Например, третий субъект, подписавший форму информированного согласия, будет идентифицирован как PHYSEMO-03. Все документы исследования (например, CRF, клиническая документация и т. д.) будут идентифицированы с помощью SIC.

Завершение/прекращение лечения субъектом. Причины завершения/прекращения лечения будут указаны на странице CRF завершения/прекращения, включая: завершение, неудачный скрининг, нежелательное явление (например, смерть), прекращение лечения по субъекту (например, выпадение из-под наблюдения[определено как 3 задокументированные неудачные попытки связаться с субъектом], отсев), решение врача (например, беременность, прогрессирующее заболевание, нарушение(я) протокола). Независимо от причины, все данные, доступные для субъекта до момента завершения/прекращения, должны быть записаны на соответствующих страницах ИРК. Причина прекращения будет записана в ИРК, а данные, собранные до момента прекращения, будут использованы в анализе и включены в отчет о клиническом исследовании.

Процедуры контроля за соблюдением субъекта Процедуры контроля за соблюдением субъекта не существует. Все схемы лечения и графики наблюдения определяет лечащий врач. Протокол не требует какого-либо дополнительного тестирования или мониторинга, кроме того, что считает необходимым лечащий врач.

Статистические данные и анализ данных Основные исходные демографические, антропометрические и клинические переменные будут обобщены для зарегистрированных групп населения. Все непрерывные переменные будут суммированы со средними значениями, стандартными отклонениями, медианами, межквартильными диапазонами, минимумами и максимумами. Категориальные переменные будут суммированы с частотами и процентами. Возраст, индекс массы тела, годовая частота кровотечений (ABR) и шкала здоровья суставов при гемофилии (HJHS) будут зарегистрированы при посещении для регистрации в соответствии с обычной надлежащей клинической практикой для пациентов с гемофилией и описаны статистически. Для того чтобы исследовать, влияет ли ежедневный уровень физической активности на показатель PK: AUC, в первую очередь будет продемонстрирована правильность опыта клиницистов, предполагающего более высокий уровень физической активности в возрастной группе 12-35 лет. Позже исследователи продемонстрируют, что среднее значение AUC в группе 12–35 лет значительно меньше, чем среднее значение AUC в группе 36–60, используя соответствующий тест в соответствии с характером переменных. Эта стратегия позволит анализировать влияние физической активности внутри каждой группы на ФК параметры пациентов с более однородными характеристиками.

Линейный регрессионный анализ (двумерный, метод Спирмена) будет использоваться для оценки взаимосвязи между параметрами фармакокинетики FVIII и несколькими независимыми переменными, такими как возраст, известная группа крови, антиген/активность фактора Виллебранда, параметры физической активности, измеренные с помощью браслета SenseWear™ Armband, и показатель HJHS. . Кроме того, поскольку баллы по шкале HJHS зависят от возраста [18, 19], результаты будут скорректированы с учетом возраста по шкале HJHS. Независимые переменные, которые будут значимо связаны с параметрами фармакокинетики (особенно периодом полувыведения и клиренсом) с p<0,05, будут проанализированы в многопараметрическом анализе. Утвержденная программа MyPK Fit (Шайр) будет использоваться для расчета фармакокинетических параметров FVIII. Последние пять лет наблюдения будут использоваться для оценки ежегодного использования фактора свертывания крови (МЕ/кг/год), количества суставных кровотечений в год и еженедельной профилактической дозы (МЕ/кг/нед).

Все тесты будут выполняться с учетом уровня достоверности альфа = 0,05. Анализы будут выполняться с использованием программного обеспечения SPSS (версия 21, Чикаго, Иллинойс, США) и программного обеспечения GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc, Ла-Хойя, Калифорния, США).

Расчет размера выборки Имея дело с редким заболеванием и учитывая количество подходящих пациентов, доступных в обоих центрах, ожидаемый размер выборки составляет примерно N=20 пациентов. Достоверная разница в уровне ежедневной физической активности не менее 2000 шагов была определена как первичная конечная точка, а уровень физической активности, соответствующий 6000 ± 2000 и 12000 ± 1000 шагов, был принят для групп 36-60 и 12-35 лет, соответственно. Размер выборки из 10 субъектов в каждой группе был оценен для мощности 80% и альфа 0,05.

При анализе отсутствующих, неиспользуемых и ложных данных исключаются отсутствующие данные. Неиспользованные и ложные данные будут перечислены в отчете о клиническом исследовании с указанием причин.

Комитет по этике и регулирующие органы Перед включением пациентов в данное исследование протокол, форма информированного согласия (см. Приложение 3), любые рекламные материалы/реклама и любая другая письменная информация, которая должна быть предоставлена, будут рассмотрены и утверждены/получены положительное заключение от ЕС и соответствующие регулирующие органы.

Если в протокол или любую другую информацию, предоставленную субъекту, вносятся поправки, пересмотренные документы будут рассмотрены и одобрены/получены положительное заключение ЕС и соответствующими регулирующими органами, где это применимо. Поправка к протоколу будет внесена только после получения одобрения спонсора и, при необходимости, после уведомления спонсором одобрения соответствующего регулирующего органа (органов).

Информированное согласие. Исследователи будут выбирать пациентов для включения в исследование на основании критериев приемлемости исследования.

Исследователь не будет проявлять избирательности, чтобы не возникло предвзятости из этого источника.

Все пациенты должны подписать форму информированного согласия перед включением в исследование в соответствии с применимыми нормативными требованиями. Перед использованием форма информированного согласия будет рассмотрена Европейской комиссией. Форма информированного согласия будет включать исчерпывающее объяснение предлагаемого лечения без каких-либо оправдательных заявлений. Пациентам будет предоставлено достаточно времени, чтобы рассмотреть вопрос об участии в исследовании. Подписывая форму информированного согласия, пациенты соглашаются принять участие в исследовании.

Политика конфиденциальности Исследователь должен соблюдать политику конфиденциальности, описанную в Соглашении о неинтервенционном испытании.

Документы исследования и формы отчетов о случаях Исследователь будет хранить полную и точную документацию исследования в отдельном файле. Документация может включать медицинские записи, записи с подробным описанием хода исследования для каждого субъекта, подписанные формы информированного согласия, переписку с EC, информацию о регистрации и скрининге, CRF и лабораторные отчеты. Следователь будет соблюдать процедуры регистрации данных и отчетности. Любые исправления в учебной документации должны выполняться следующим образом: 1) первая запись будет полностью зачеркнута, оставаясь разборчивой; и 2) каждое исправление должно быть датировано и подписано лицом, исправляющим запись; использование корректирующей жидкости и стирания запрещено.

Формы истории болезни Исследователь несет ответственность за получение данных и за качество данных, записанных в ИРК. CRF будут предоставлены в бумажном виде.

Только авторизованный персонал исследовательского центра будет записывать или изменять данные в ИРК. Желательно, чтобы все данные вводились в ИРК во время исследовательского визита. Изменения в CRF потребуют документального подтверждения причин каждого изменения.

Обработка данных спонсором, включая обеспечение качества данных, будет соответствовать нормативным требованиям и стандартным операционным процедурам спонсора. Процессы управления данными и контроля, специфичные для исследования, будут описаны в плане управления данными.

Хранение документов и данных Исследователь будет хранить документацию и данные исследования в соответствии с применимыми нормативными требованиями и политикой хранения документов и данных, как описано в Соглашении о неинтервенционном исследовании.