FYSIEKE ACTIVITEIT EN FVIII CLEARANCE: RELEVANTIE VOOR GEPERSONALISEERDE THERAPIE BIJ ERNSTIGE HEMOFILIE A (PHYSEMO) (PHYSEMO)

Achtergrond Bij personen met ernstige hemofilie A (HA) geïnfundeerde factor VIII (FVIII) halfwaardetijd en andere farmacokinetische parameters kunnen variëren afhankelijk van determinanten zoals bloedgroep, von Willebrand factor (VWF) niveau of leeftijd [1]. De farmacokinetiek (PK) van FVIII is echter niet grondig bestudeerd bij patiënten met ernstige HA als functie van dagelijkse fysieke activiteit, betrouwbaar gemeten met multidimensionale parameters. Onderzoek heeft inderdaad de voordelen van fysieke activiteit en de negatieve gevolgen van sedentair gedrag voor het fysieke en mentale welzijn aangetoond [2]. Fysieke activiteit is dus steeds prominenter geworden als interventie-instrument; onderzoek wordt echter vaak gehinderd door de uitdaging om een ​​valide, betrouwbare maatstaf te gebruiken die ook voldoende voldoet aan de onderzoeksvraag of het ontwerp [2, 3]. Patiënten met ernstige HA (FVIII <1%) zijn vatbaar voor langdurige bloedingen na zelfs minimale musculoskeletale letsels. Mogelijke gevolgen van herhaalde musculoskeletale bloedingen zijn pijn, artropathie en lichamelijke beperkingen [4, 5]. De belangrijkste zorgstandaard voor HA-patiënten is profylactische infusie van FVIII-concentraten. Veelgebruikte profylaxeregimes met standaard FVIII-concentraten zijn 25-50 IE kg-1 geïnfundeerd 2-3 x/week, afhankelijk van de individuele respons en/of beschikbaarheid van therapeutische producten [6]. Internationale richtlijnen bevelen ook aan om de FVIII-waarden te verhogen na musculoskeletale of andere bloedingen [6]. Het niveau van geïnfundeerd FVIII neemt af als functie van de tijd, afhankelijk van zowel de specifieke PK-kenmerken van elk product als de biochemische/genetische kenmerken van de patiënten of verschillende klinische aandoeningen. De halfwaardetijd van FVIII is ongeveer 8-12 uur [6]. De halfwaardetijd van factor VIII is langer bij volwassen versus pediatrische patiënten [7, 8], bij proefpersonen met hogere Von Willebrand-factor (VWF) plasmaspiegels bij aanvang [9, 10] en is verlaagd bij patiënten met bloedgroep O [8, 9] . Aan de andere kant blijven enkele kritieke punten nog steeds ontrafeld. Men kan zich bijvoorbeeld afvragen of de AUC van FVIII al dan niet significant wordt beïnvloed door fysieke activiteit/oefening, als reactie op een verhoogde stofwisseling of subklinische/microbloedingen bij patiënten met ernstige HA [11]. Het is bekend dat intensieve lichamelijke activiteit/oefeningen de circulerende niveaus van endogeen VWF en bijgevolg FVIII tijdelijk maar aanzienlijk kunnen verhogen bij normale proefpersonen [12, 13] en bij patiënten met matige of milde hemofilie A [14, 15]. Het voorgestelde onderzoek is een Proof of Concept-onderzoek, aangezien het gericht zal zijn op het onderzoeken van de relatie tussen dagelijkse fysieke activiteit, gemeten met een SenseWear®-armbandapparaat, als aantal dagelijkse stappen, en PK-variabiliteit van geïnfundeerd rec-FVIII-concentraat. Dit soort onderzoek is nog nooit gedaan en het is ook van groot belang voor de evaluatie van de kwaliteit van leven van patiënten.

Studie ontwerp

Dit is een prospectieve, interventionele cohortstudie met laag risico en apparaat. Twintig patiënten (hemofilie A is een zeldzame ziekte, vandaar dat de onderzoekers alle beschikbare patiënten in de studie gaan opnemen), die allemaal achtereenvolgens in een periode van 12 maanden in de twee bovengenoemde deelnemerscentra worden gevolgd. 12 maanden vanaf de inschrijving. De geplande studieperiode is dus als volgt:

• initiatie Q1 2019
• voltooiing Q3 2020 In aanmerking komende patiënten zullen worden gevraagd om FVIII niet te gebruiken gedurende de 72 uur voorafgaand aan hun basisbezoek voor de beoordeling van FVIII PK-parameters. Twee dagen voor hun bezoek aan de kliniek wordt patiënten gevraagd een vragenlijst in te vullen om informatie te geven over hun algemene gezondheidstoestand en medicatiegebruik in de voorgaande dagen. Bij baseline, T=0, zullen volgens de routinematige klinische praktijk bij de follow-up van hemofiliepatiënten bloedmonsters worden verzameld door venapunctie in plastic buisjes die 0,109 M gebufferd trinatriumcitraat bevatten in een verhouding van 9:1. Er wordt bloed afgenomen en FVIII PK-parameters worden bepaald en de SenseWear™-armband wordt omgedaan. Vervolgens wordt 50 IE/kg van het product FVIII, dat regelmatig door de patiënt wordt gebruikt, toegediend. Na infusie met FVIII worden bloedmonsters afgenomen na 30 minuten en 1, 8, 24, 48 en 72 uur. De bloedmonsters worden onmiddellijk gedurende 15 minuten gecentrifugeerd bij 1500 × g (3000 rpm) en het plasma wordt bewaard bij -80°C. Patiënten dragen de SenseWear™-armband gedurende 7 opeenvolgende dagen gedurende ten minste 20 uur per dag.

Een vragenlijst over de kwaliteit van leven (Haem-A-QoL)[17] zal worden afgenomen bij alle ingeschreven patiënten (zie bijlage 3), volgens de routinematige klinische praktijk.

Werkwijzen Stollings- en hematologiebepalingen Alle hemostasegerelateerde onderzoeken worden uitgevoerd in het hemostase- en trombosecentrum van FPG. FVIII-activiteit zal worden bepaald met behulp van de eentrapsmethode. Aangezien remmende antilichamen tegen factor VIII de halfwaardetijd van FVIII kunnen beïnvloeden, zal de aanwezigheid van deze antilichamen worden beoordeeld in pre-infusiemonsters met behulp van de Nijmegen-variant van de Bethesda-assay [16]. Remmerconcentraties van >0,6 Bethesda-eenheden (BU)/ml worden als positief beschouwd. Pre-infusie von Willebrand factor (VWF) antigeen en activiteitsniveaus zullen worden bepaald met behulp van een immunometrische assay (VWF:Ag en VWF:act) op een automatisch chemiluminescentie-instrument (AcuStar, Instrumentation Laboratory, Werfen Group, Milaan, Italië).

Methode om de fysieke activiteit van patiënten te meten De fysieke activiteit wordt gemeten met behulp van de SenseWear™-armband (zie het bijgevoegde bestand voor de beschrijving van de kenmerken van het apparaat, bijlage 2) en het gebalanceerde dagelijkse energieverbruik, aantal stappen, fysieke activiteitsintensiteit (MET's) zal worden gevolgd voor elk onderwerp in de periode van observatie. Het apparaat wordt over de rechter triceps brachii-spier gedragen en bevat vijf sensoren: tweeassige versnellingsmeter (voor bewegingspatronen en aantal stappen), galvanische huidreactie, huidtemperatuur, sensor voor lichaamstemperatuur en warmtestroom [1]. Volgens het studieprotocol dragen patiënten de SenseWear™-armband op 7 opeenvolgende dagen gedurende ten minste 20 uur per dag. Verzamelde gegevens worden geëxporteerd via de Professional InnerView Software 7.0 (Body Media Inc., Pittsburgh, PA). Deze software berekent het gebalanceerde dagelijkse energieverbruik (EE) uit de sensorparameters samen met antropometrische gegevens (geslacht, leeftijd, lengte, gewicht, BMI, handigheid, rookstatus). De intensiteit van fysieke activiteit wordt geclassificeerd door Metabolic Equivalents of Task (MET) zoals gedefinieerd door Jette et al. [2], die gewoonlijk worden gebruikt om activiteiten te classificeren op basis van hun EE.

Lichamelijk onderzoek Bij screening en daaropvolgende studiebezoeken zal een lichamelijk onderzoek worden uitgevoerd op de volgende lichaamssystemen die als normaal of abnormaal worden beschreven: algemene verschijning, hoofd en nek, ogen en oren, neus en keel, borst, longen, hart, buik, extremiteiten en gewrichten, lymfeklieren, huid en neurologische. Als bij de screening een abnormale aandoening wordt gedetecteerd, wordt de aandoening beschreven op het CRF voor de medische geschiedenis. Als tijdens het studiebezoek een nieuwe abnormale of verergerde abnormale reeds bestaande aandoening wordt gedetecteerd, wordt de aandoening beschreven op het CRF.

Vitale functies Vitale functies omvatten lengte (cm) en gewicht (kg). Lengte en gewicht worden, indien beschikbaar, verzameld bij het screeningsbezoek en bij voltooiing/beëindiging van de studie.

Subject Identification Code De volgende reeks nummers bestaat uit de subject identification code (SIC): protocol acroniem (PHYSEMO) en 2-cijferig subjectnummer (bijv. 01….02) die de volgorde van inschrijving weergeven (d.w.z. ondertekening van de formulier). De derde proefpersoon die een formulier voor geïnformeerde toestemming heeft ondertekend, wordt bijvoorbeeld geïdentificeerd als PHYSEMO-03. Alle onderzoeksdocumenten (bijv. CRF's, klinische documentatie, enz.) worden geïdentificeerd met de SIC.

Voltooiing/beëindiging proefpersoon Redenen voor voltooiing/beëindiging worden gerapporteerd op de CRF-pagina Voltooiing/beëindiging, waaronder: voltooid, schermfout, bijwerking (bijv. overlijden), stopzetting per proefpersoon (bijv. verloren voor follow-up [gedefinieerd als 3 gedocumenteerde mislukte pogingen om contact op te nemen met de proefpersoon], uitval), beslissing van de arts (bijv. zwangerschap, voortschrijdende ziekte, protocolschending(en)). Ongeacht de reden moeten alle gegevens die beschikbaar zijn voor de proefpersoon tot het moment van voltooiing/stopzetting worden vastgelegd op de juiste CRF-pagina's. De reden voor stopzetting zal worden geregistreerd op het CRF, en gegevens die zijn verzameld tot het moment van stopzetting zullen worden gebruikt in de analyse en opgenomen in het rapport van de klinische studie.

Procedures voor het monitoren van de naleving van de proefpersoon Er is geen procedure voor het monitoren van de naleving van de proefpersoon. Alle behandelingsregimes en controleschema's worden bepaald door de behandelend arts. Het protocol vereist geen aanvullende testen of monitoring dan wat door de behandelend arts noodzakelijk wordt geacht.

Statistieken en gegevensanalyse De belangrijkste demografische, antropometrische en klinische basisvariabelen zullen worden samengevat voor de ingeschreven populaties. Alle continue variabelen worden samengevat met gemiddelden, standaarddeviaties, medianen, interkwartielafstanden, minima en maxima. Categorische variabelen worden samengevat met frequenties en percentages. Leeftijd, body mass index, jaarlijkse bloedingsfrequentie (ABR) en Hemophilia Joint Heath Score (HJHS)-score zullen worden geregistreerd bij het inschrijvingsbezoek volgens routinematige goede klinische praktijken voor hemofiliepatiënten en statistisch worden beschreven. Om te onderzoeken of het dagelijkse fysieke activiteitsniveau van invloed is op de PK-parameter: AUC, zal eerst de juistheid van de ervaring van clinici, die een hoger niveau van fysieke activiteit in de leeftijdsgroep 12-35 jaar suggereert, worden aangetoond. Later zullen de onderzoekers aantonen dat de gemiddelde AUC van de groep van 12-35 jaar significant kleiner is dan de gemiddelde AUC van de groep van 36-60 jaar, met behulp van de juiste test volgens de aard van de variabelen. Deze strategie zal het mogelijk maken om de invloed van fysieke activiteit binnen elke groep op PK-parameters van patiënten met meer homogene kenmerken te analyseren.

Lineaire regressieanalyse (bivariate, Spearman-methode) zal worden gebruikt om de relatie te beoordelen tussen FVIII PK-parameters en verschillende onafhankelijke variabelen, zoals leeftijd, bekende bloedgroep, VWF-antigeen/activiteit, fysieke activiteitsparameters gemeten met behulp van de SenseWear™-armband en HJHS-score . Aangezien de HJHS-scores bovendien leeftijdsafhankelijk zijn [18, 19], zullen de bevindingen worden gecorrigeerd voor leeftijd bij de HJHS-score. De onafhankelijke variabelen die significant geassocieerd zullen zijn met PK-parameters (vooral halfwaardetijd en klaring) met p<0,05 zullen worden geanalyseerd in een multivariabele analyse. Het gevalideerde programma MyPK Fit (Shire) zal worden gebruikt om FVIII PK-parameters te berekenen. De laatste vijf jaar follow-up zullen worden gebruikt om het jaarlijkse gebruik van stollingsfactoren (IE/kg/jaar), het aantal gewrichtsbloedingen per jaar en de wekelijkse profylaxedosis (IE/kg/week) te schatten.

Alle tests worden uitgevoerd met inachtneming van een betrouwbaarheidsniveau alfa=0,05. Analyses zullen worden uitgevoerd met behulp van SPSS-software (versie 21, Chicago, IL, VS) en GraphPad Prism-software (GraphPad Software, Inc, La Jolla, CA, VS).

Berekening van de steekproefomvang Omgaan met een zeldzame ziekte en rekening houdend met het aantal in aanmerking komende patiënten dat beschikbaar is in beide centra, is de verwachte steekproefomvang ongeveer N=20 patiënten. Een significant verschil in dagelijks niveau van fysieke activiteit van ten minste 2000 stappen werd gedefinieerd als het primaire eindpunt en het niveau van fysieke activiteit dat overeenkomt met 6000 ± 2000 en 12000 ± 1000 stappen werd aangenomen voor groepen van 36-60 en 12-35 jaar, respectievelijk. Een steekproefomvang van 10 proefpersonen in elke groep werd geschat op 80% vermogen en alfa 0,05.

Behandeling van ontbrekende, ongebruikte en valse gegevens Analyses zullen ontbrekende gegevens uitsluiten. Ongebruikte en valse gegevens worden vermeld in het rapport van de klinische studie, inclusief de reden(en).

Ethische commissie en regelgevende instanties Voordat patiënten in dit onderzoek worden opgenomen, zullen het protocol, het formulier voor geïnformeerde toestemming (zie bijlage 3), alle promotiemateriaal/advertenties en alle andere schriftelijke informatie die moet worden verstrekt, worden beoordeeld en goedgekeurd/gunstig geadviseerd door de EG en toepasselijke regelgevende instanties.

Als het protocol of enige andere informatie die aan de proefpersoon wordt verstrekt, wordt gewijzigd, zullen de herziene documenten worden beoordeeld en goedgekeurd/goedgekeurd worden geadviseerd door de EC en toepasselijke regelgevende instanties, indien van toepassing. De wijziging van het protocol wordt pas doorgevoerd nadat de sponsor de goedkeuring heeft ontvangen en, indien vereist, nadat de sponsor de goedkeuring van de toepasselijke regelgevende instantie(s) heeft meegedeeld.

Geïnformeerde toestemming Onderzoekers zullen patiënten voor inschrijving kiezen op basis van de criteria om in aanmerking te komen voor de studie.

De onderzoeker zal geen selectiviteit uitoefenen zodat er vanuit deze bron geen bias wordt geïntroduceerd.

Alle patiënten moeten een formulier voor geïnformeerde toestemming ondertekenen voordat ze aan het onderzoek beginnen, in overeenstemming met de toepasselijke wettelijke vereisten. Voor gebruik wordt het toestemmingsformulier beoordeeld door de EC. Het toestemmingsformulier bevat een uitgebreide uitleg van de voorgestelde behandeling zonder ontlastende verklaringen. Patiënten krijgen voldoende tijd om deelname aan het onderzoek te overwegen. Door het toestemmingsformulier te ondertekenen, gaan patiënten akkoord met deelname aan het onderzoek.

Vertrouwelijkheidsbeleid De onderzoeker zal zich houden aan het vertrouwelijkheidsbeleid zoals beschreven in de Non-Interventional Trial Agreement.

Studiedocumenten en casusrapportformulieren De onderzoeker houdt de volledige en nauwkeurige onderzoeksdocumentatie bij in een apart dossier. Documentatie kan bestaan ​​uit medische dossiers, dossiers waarin de voortgang van het onderzoek voor elke proefpersoon wordt beschreven, ondertekende formulieren voor geïnformeerde toestemming, correspondentie met de EC, inschrijvings- en screeninginformatie, CRF's en laboratoriumrapporten. De onderzoeker houdt zich aan de procedures voor gegevensvastlegging en rapportage. Eventuele correcties op onderzoeksdocumentatie moeten als volgt worden uitgevoerd: 1) de eerste invoer wordt volledig doorgestreept en blijft leesbaar; en 2) elke correctie moet gedateerd en geparafeerd zijn door de persoon die de invoer corrigeert; het gebruik van correctievloeistof en gummen is verboden.

Casusrapportformulieren De onderzoeker is verantwoordelijk voor het verkrijgen van gegevens en voor de kwaliteit van de gegevens die op de CRF's zijn vastgelegd. CRF's worden op papier verstrekt.

Alleen bevoegd personeel van de onderzoekslocatie zal gegevens op de CRF's vastleggen of wijzigen. Alle gegevens worden bij voorkeur tijdens het studiebezoek ingevuld op de CRF's. Wijzigingen aan een CRF vereisen documentatie van de reden voor elke wijziging.

De omgang met gegevens door de sponsor, inclusief kwaliteitsborging van gegevens, zal voldoen aan de wettelijke richtlijnen en de standaardwerkwijzen van de sponsor. Datamanagement- en controleprocessen specifiek voor het onderzoek worden beschreven in het datamanagementplan.

Bewaring van documenten en gegevens De onderzoeker zal onderzoeksdocumentatie en -gegevens bewaren in overeenstemming met de toepasselijke wettelijke vereisten en het beleid voor het bewaren van documenten en gegevens, zoals beschreven in de niet-interventionele onderzoeksovereenkomst.