FYZICKÁ AKTIVITA A VOLBA FVIII: RELEVANTNOST PRO PERSONALIZOVANOU TERAPII U TĚŽKÉ HEMOFILIE A (PHYSEMO) (PHYSEMO)

Pozadí U osob s těžkou hemofilií A (HA) v infuzi faktoru VIII (FVIII) se poločas a další farmakokinetické parametry mohou lišit v závislosti na determinantech, jako je krevní skupina, hladina von Willebrandova faktoru (VWF) nebo věk [1]. Farmakokinetika FVIII (PK) však nebyla důkladně studována u pacientů s těžkou HA jako funkce denní fyzické aktivity, spolehlivě měřená pomocí vícerozměrných parametrů. Výzkum skutečně prokázal výhody fyzické aktivity a negativní důsledky sedavého chování na fyzickou a duševní pohodu [2]. Fyzická aktivita se tak stala stále důležitějším nástrojem intervence; výzkum je však často brzděn výzvou k použití validního a spolehlivého měřítka, které také adekvátně uspokojuje výzkumnou otázku nebo design [2, 3]. Pacienti s těžkou HA (FVIII <1 %) jsou predisponováni k prodlouženému krvácení i po minimálních muskuloskeletálních poraněních. Potenciálními důsledky opakovaného muskuloskeletálního krvácení jsou bolest, artropatie a tělesné postižení [4, 5]. Klíčovým standardem péče o pacienty s HA ​​jsou profylaktické infuze koncentrátů FVIII. Běžně používané režimy profylaxe se standardními koncentráty FVIII jsou 25–50 IU kg-1 infuzí 2–3 x týdně v závislosti na individuální odpovědi a/nebo dostupnosti zdrojů terapeutických produktů [6]. Mezinárodní doporučení rovněž doporučují zvýšit hladiny FVIII po muskuloskeletálních nebo jiných krváceních [6]. Hladina FVIII podaného v infuzi klesá jako funkce času podle specifických PK vlastností každého přípravku a biochemických/genetických charakteristik pacientů nebo různých klinických stavů. Poločas FVIII je přibližně 8–12 hodin [6]. Poločas FVIII je zvýšený u dospělých vs. pediatrických pacientů [7, 8], u subjektů s vyššími výchozími plazmatickými hladinami von Willebrandova faktoru (VWF) [9, 10] a je snížen u pacientů s krevní skupinou O [8, 9]. . Na druhou stranu některé kritické body zůstávají stále neobjasněny. Lze se například ptát, zda je či není AUC FVIII významně ovlivněna fyzickou aktivitou/cvičením v reakci na zvýšenou rychlost metabolismu nebo subklinické/mikrohemoragie u pacientů s těžkou HA [11]. Je známo, že intenzivní fyzická aktivita/cvičení může přechodně, ale významně zvýšit cirkulující hladiny endogenního VWF a následně FVIII u normálních subjektů [12, 13] au pacientů se středně těžkou nebo mírnou hemofilií A [14, 15]. Navrhovaná studie je důkazem konceptu, protože bude zaměřena na zkoumání vztahu mezi denní fyzickou aktivitou měřenou zařízením SenseWear® s páskou na ruku jako počtem denních kroků a variabilitou PK infuzního koncentrátu rec-FVIII. Tento druh vyšetření nebyl nikdy proveden a je velkým zájmem i pro hodnocení kvality života pacientů.

Studovat design

Toto je prospektivní, intervenční, nízkoriziková kohortová studie se zařízením. Dvacet pacientů (hemofilie A je vzácné onemocnění, zkoušející proto zařadí do studie všechny dostupné pacienty), všichni po sobě jdoucí zapsaní v období 12 měsíců ve dvou výše zmíněných účastnických centrech, budou sledováni po dobu 12 měsíců od zápisu. Plánovaná doba studia je tedy následující:

• zahájení Q1 2019
• dokončení 3. čtvrtletí 2020 Způsobilí pacienti budou požádáni, aby nepoužívali FVIII během 72 hodin před jejich základní návštěvou za účelem posouzení PK parametrů FVIII. Dva dny před návštěvou kliniky budou pacienti požádáni o vyplnění dotazníku, který poskytne informace o jejich celkovém zdravotním stavu a užívání léků v předchozích dnech. Na začátku, T=0, podle rutinní klinické praxe při sledování pacientů s hemofilií budou vzorky krve odebírány venepunkcí do plastových zkumavek obsahujících 0,109 M pufrovaný citrát sodný v poměru 9:1. Bude odebrán vzorek krve a budou stanoveny parametry FVIII PK a páska SenseWear™ bude umístěna na místo. Poté bude infuzí podána 50 IU/kg přípravku FVIII, který pacient pravidelně používá. Po infuzi FVIII budou vzorky krve odebírány po 30 minutách a 1, 8, 24, 48 a 72 hodinách. Vzorky krve budou ihned odstřeďovány po dobu 15 minut při 1500 × g (3000 ot./min.) a plazma bude skladována při -80°C. Pacienti budou nosit pásku SenseWear™ Armband po dobu 7 po sobě jdoucích dnů po dobu alespoň 20 hodin/den.

Všem zařazeným pacientům bude v návaznosti na běžnou klinickou praxi rozdán dotazník o kvalitě života (Haem-A-QoL)[17] (viz příloha 3).

Metody Koagulační a hematologické testy Všechny testy související s hemostázou budou provedeny v Centru hemostázy a trombózy FPG. Aktivita FVIII bude stanovena pomocí jednostupňové metody. Protože inhibiční protilátky proti faktoru VIII mohou ovlivnit poločas FVIII, přítomnost těchto protilátek bude hodnocena ve vzorcích před infuzí pomocí Nijmegen varianty testu Bethesda [16]. Koncentrace inhibitoru >0,6 Bethesda jednotek (BU)/ml budou považovány za pozitivní. Hladiny antigenu a aktivity von Willebrandova faktoru (VWF) před infuzí budou stanoveny pomocí imunometrického testu (VWF:Ag a VWF:act) na automatickém chemiluminiscenčním přístroji (AcuStar, Instrumentation Laboratory, Werfen Group, Milán, Itálie).

Metoda měření fyzické aktivity pacientů Fyzická aktivita bude měřena pomocí náramku SenseWear™ Armband (popis charakteristik zařízení viz přiložený soubor, příloha 2) a vyvážený denní energetický výdej, počet kroků, intenzita fyzické aktivity (MET) bude sledován u každého subjektu v období pozorování. Zařízení se nosí na pravém svalu triceps brachii a obsahuje pět senzorů: dvouosý akcelerometr (pro pohybové vzorce a počet kroků), galvanickou odezvu kůže, teplotu kůže, senzor blízké tělesné teploty a tepelný tok [1]. Podle protokolu studie budou pacienti nosit náramek SenseWear™ 7 po sobě jdoucích dnů po dobu alespoň 20 hodin/den. Shromážděná data budou exportována prostřednictvím Professional InnerView Software 7.0 (Body Media Inc., Pittsburgh, PA). Tento software vypočítává vyvážený denní energetický výdej (EE) z parametrů senzoru spolu s antropometrickými údaji (pohlaví, věk, výška, váha, BMI, ruce, kouření). Intenzita fyzické aktivity je klasifikována pomocí Metabolic Equivalents of Task (MET) podle definice Jette et al. [2], které se běžně používají ke klasifikaci činností na základě jejich EE.

Fyzikální vyšetření Při screeningu a následných studijních návštěvách bude provedeno fyzikální vyšetření následujících tělesných systémů, které jsou popsány jako normální nebo abnormální: celkový vzhled, hlava a krk, oči a uši, nos a hrdlo, hrudník, plíce, srdce, břicho, končetiny a klouby, lymfatické uzliny, kůže a neurologické. Pokud je při screeningu zjištěn abnormální stav, bude tento stav popsán v anamnéze CRF. Pokud je při studijní návštěvě detekován nový abnormální nebo zhoršený abnormální již existující stav, bude tento stav popsán na CRF.

Vitální funkce Vitální funkce budou zahrnovat výšku (cm) a váhu (kg). Výška a hmotnost budou shromážděny, pokud jsou k dispozici, při screeningové návštěvě a dokončení/ukončení studie.

Identifikační kód subjektu Následující série čísel bude obsahovat identifikační kód subjektu (SIC): akronym protokolu (PHYSEMO) a 2místné číslo subjektu (např. 01….02) odrážející pořadí registrace (tj. podpis informovaného souhlasu formulář). Například třetí subjekt, který podepsal formulář informovaného souhlasu, bude označen jako PHYSEMO-03. Všechny studijní dokumenty (např. CRF, klinická dokumentace atd.) budou označeny SIC.

Dokončení/ukončení u subjektu Důvody pro dokončení/ukončení budou hlášeny na stránce Dokončení/Ukončení CRF, včetně: dokončeno, selhání obrazovky, nežádoucí příhoda (např. smrt), přerušení subjektem (např. ztráta při sledování[definováno jako 3 zdokumentované neúspěšné pokusy kontaktovat subjekt], odpadnutí), rozhodnutí lékaře (např. těhotenství, progresivní onemocnění, porušení protokolu). Bez ohledu na důvod by měly být všechny údaje dostupné pro subjekt až do doby dokončení/přerušení zaznamenány na příslušných stránkách CRF. Důvod přerušení bude zaznamenán do CRF a údaje shromážděné do doby přerušení budou použity v analýze a zahrnuty do zprávy o klinické studii.

Postupy pro monitorování souladu subjektu Neexistuje žádný postup pro monitorování souladu subjektu. Všechny léčebné režimy a monitorovací schémata určí ošetřující lékař. Protokol nevyžaduje žádné další testování nebo sledování, než jaké považuje ošetřující lékař za nezbytné.

Statistiky a analýza dat Hlavní výchozí demografické, antropometrické a klinické proměnné budou shrnuty pro přihlášené populace. Všechny spojité proměnné budou shrnuty s průměry, standardními odchylkami, mediány, mezikvartilovými rozsahy, minimy a maximy. Kategoriální proměnné budou shrnuty s četností a procenty. Věk, index tělesné hmotnosti, roční míra krvácení (ABR) a skóre Hemophilia Joint Heath Score (HJHS) budou registrovány při vstupní návštěvě podle rutinní správné klinické praxe pro pacienty s hemofilií a statisticky popsány. Aby bylo možné zjistit, zda denní úroveň fyzické aktivity ovlivňuje parametr PK: AUC, bude nejprve prokázána správnost zkušeností klinických lékařů, které naznačují vyšší úroveň fyzické aktivity ve věkové skupině 12-35 let. Později výzkumníci prokážou, že průměrná AUC skupiny 12-35 je významně menší než průměrná AUC skupiny 36-60, za použití vhodného testu podle povahy proměnných. Tato strategie umožní analyzovat vliv fyzické aktivity v každé skupině na PK parametry pacientů s homogennějšími charakteristikami.

Lineární regresní analýza (bivariační, Spearmanova metoda) bude použita k posouzení vztahu mezi FVIII PK parametry a několika nezávislými proměnnými, jako je věk, známá krevní skupina, VWF antigen/aktivita, parametry fyzické aktivity měřené pomocí SenseWear™ Armband a skóre HJHS . Kromě toho, protože skóre HJHS závisí na věku [18, 19], nálezy budou upraveny podle věku při skóre HJHS. Nezávislé proměnné, které budou významně souviset s PK parametry (zejména poločas a clearance) s p<0,05, budou analyzovány v multivariabilní analýze. Pro výpočet FVIII PK parametrů bude použit validovaný program MyPK Fit (Shire). Posledních pět let sledování bude použito k odhadu ročního využití koagulačního faktoru (IU/kg/rok), počtu krvácení do kloubů za rok a týdenní profylaxe (IU/kg/týden).

Všechny testy budou provedeny s ohledem na úroveň spolehlivosti alfa=0,05. Analýzy budou provedeny pomocí softwaru SPSS (verze 21, Chicago, IL, USA) a softwaru GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc, La Jolla, CA, USA).

Výpočet velikosti vzorku Při řešení vzácného onemocnění as ohledem na počet vhodných pacientů dostupných z obou center je očekávaná velikost vzorku zhruba N=20 pacientů. Jako primární cíl byl definován významný rozdíl v denní úrovni fyzické aktivity minimálně 2000 kroků a úroveň fyzické aktivity odpovídající 6000 ± 2000 a 12000 ± 1000 krokům byla předpokládána pro skupiny 36-60 a 12-35 let, respektive. Velikost vzorku 10 subjektů v každé skupině byla odhadnuta na 80% sílu a alfa 0,05.

Zpracování analýz chybějících, nepoužitých a falešných dat vyloučí chybějící data. Nepoužitá a falešná data budou uvedena ve zprávě o klinické studii s uvedením důvodu(ů).

Etická komise a regulační orgány Před zařazením pacientů do této studie bude protokol, formulář informovaného souhlasu (viz příloha 3), veškeré propagační materiály/reklamy a jakékoli další písemné informace, které mají být poskytnuty, přezkoumány a schváleny/vydány kladným stanoviskem EC a příslušné regulační orgány.

Pokud dojde ke změně protokolu nebo jakékoli jiné informace poskytnuté subjektu, budou revidované dokumenty přezkoumány a schváleny/vydány příznivé stanovisko EK a případně příslušnými regulačními orgány. Dodatek protokolu bude implementován pouze po obdržení souhlasu zadavatele a, je-li to požadováno, po oznámení zadavatele o schválení příslušného regulačního orgánu (příslušných regulačních orgánů).

Vyšetřovatelé informovaného souhlasu vyberou pacienty k zařazení na základě kritérií způsobilosti studie.

Vyšetřovatel nebude uplatňovat žádnou selektivitu, aby z tohoto zdroje nebyla zavedena žádná zkreslení.

Všichni pacienti musí před vstupem do studie podepsat informovaný souhlas v souladu s platnými regulačními požadavky. Před použitím bude formulář informovaného souhlasu přezkoumán EK. Formulář informovaného souhlasu bude obsahovat vyčerpávající vysvětlení navrhované léčby bez jakýchkoli ospravedlňujících prohlášení. Pacienti budou mít dostatek času na zvážení účasti ve studii. Podpisem formuláře informovaného souhlasu pacienti souhlasí s účastí ve studii.

Zásady důvěrnosti Vyšetřovatel bude dodržovat zásady důvěrnosti, jak jsou popsány v dohodě o neintervenčních zkouškách.

Dokumenty ke studii a formuláře kazuistiky Zkoušející bude vést úplnou a přesnou dokumentaci studie v samostatném souboru. Dokumentace může zahrnovat lékařské záznamy, záznamy podrobně popisující postup studie pro každý subjekt, podepsané formuláře informovaného souhlasu, korespondenci s EK, informace o zápisu a screeningu, CRF a laboratorní zprávy. Zkoušející bude dodržovat postupy pro zaznamenávání dat a hlášení. Případné opravy studijní dokumentace je nutné provést následovně: 1) první záznam bude celý proškrtnut, zůstane čitelný; a 2) každá oprava musí být datována a parafována osobou opravující zápis; použití korekční kapaliny a mazání je zakázáno.

Formuláře zprávy o případu Vyšetřovatel je odpovědný za získávání údajů a za kvalitu údajů zaznamenaných v CRF. CRF budou poskytnuty v papírové podobě.

Údaje na CRF zaznamená nebo změní pouze oprávněný personál místa studie. Všechny údaje by měly být pokud možno zaneseny do CRF během studijní návštěvy. Změny CRF budou vyžadovat dokumentaci důvodu každé změny.

Nakládání s údaji ze strany zadavatele, včetně zajištění kvality dat, bude v souladu s regulačními směrnicemi a standardními provozními postupy zadavatele. Procesy správy a kontroly dat specifické pro studii budou popsány v plánu správy dat.

Uchovávání dokumentů a dat Zkoušející bude uchovávat dokumentaci a data studie v souladu s platnými regulačními požadavky a zásadami uchovávání dokumentů a dat, jak je popsáno v dohodě o neintervenční studii.