신체 활동 및 FVIII 제거: 중증 혈우병 A(PHYSEMO)의 개인 맞춤형 치료 관련성 (PHYSEMO)

배경 중증 혈우병 A(HA) 주입된 인자 VIII(FVIII) 반감기 및 기타 약동학 매개변수는 혈액형, von Willebrand 인자(VWF) 수준 또는 연령과 같은 결정 요인에 따라 달라질 수 있습니다[1]. 그러나 FVIII 약동학(PK)은 다차원 매개변수로 안정적으로 측정되는 일일 신체 활동의 함수로서 중증 HA 환자에서 철저히 연구되지 않았습니다. 연구는 실제로 신체 활동의 이점과 신체 및 정신 건강에 대한 좌식 행동의 부정적인 결과를 입증했습니다[2]. 따라서 신체 활동은 개입 도구로서 점점 더 두드러지고 있습니다. 그러나 연구 질문이나 설계를 적절하게 만족시키는 타당하고 신뢰할 수 있는 측정을 사용하는 문제로 인해 연구가 종종 방해를 받습니다[2, 3]. 심각한 HA(FVIII <1%) 환자는 최소한의 근골격계 손상 후에도 출혈이 지속되는 경향이 있습니다. 반복되는 근골격계 출혈의 잠재적 결과는 통증, 관절병증 및 신체 장애입니다[4, 5]. HA 환자에 대한 치료의 주요 표준은 FVIII 농축물의 예방적 주입입니다. 표준 FVIII 농축액과 함께 일반적으로 사용되는 예방 요법은 개인의 반응 및/또는 치료 제품의 자원 가용성에 따라 25-50 IU kg-1을 주 2-3회 주입합니다[6]. 국제 지침에서는 또한 근골격계 또는 기타 출혈 후 FVIII 수치를 높일 것을 권장합니다[6]. 주입된 FVIII의 수준은 각 제품의 특정 PK 특징과 환자의 생화학적/유전적 특성 또는 다른 임상 조건에 따라 시간의 함수로 감소합니다. FVIII 반감기는 약 8-12시간입니다[6]. FVIII 반감기는 성인 대 소아 환자[7, 8], 기준선 폰 빌레브란트 인자(VWF) 혈장 수치가 더 높은 대상자[9, 10]에서 증가하고 혈액형 O[8, 9] 환자에서는 감소합니다. . 반면에 몇 가지 중요한 점은 여전히 ​​풀리지 않은 채로 남아 있습니다. 예를 들어 FVIII AUC가 중증 HA 환자의 신진대사율 증가 또는 무증상/미세출혈에 대한 반응으로 신체 활동/운동에 의해 크게 영향을 받는지 여부가 궁금할 수 있습니다[11]. 고강도 신체 활동/운동은 정상인[12, 13]과 중등도 또는 경증 혈우병 A 환자[14, 15]에서 내인성 VWF 및 결과적으로 FVIII의 순환 수준을 일시적이지만 유의하게 증가시킬 수 있는 것으로 알려져 있습니다. 제안된 연구는 SenseWear® 암밴드 장치로 일일 ​​걸음 수로 측정된 일일 신체 활동과 주입된 rec-FVIII 농축액의 PK 변동성 사이의 관계를 조사하는 것을 목표로 하는 개념 증명 연구입니다. 이런 종류의 조사는 지금까지 한 적이 없으며 환자의 삶의 질을 평가하는 데에도 큰 관심을 받고 있습니다.

연구 설계

이것은 기기를 사용한 전향적 중재적 저위험 코호트 연구입니다. 20명의 환자(혈우병 A는 희귀 질환이므로 조사관은 가능한 모든 환자를 연구에 등록할 예정임), 모두 12개월의 기간 동안 연속 등록, 위에서 언급한 두 참가자 센터에서 등록일로부터 12개월. 따라서 계획된 학습 기간은 다음과 같습니다.

• 2019년 1분기 시작
• 2020년 3분기 완료 적격 환자는 FVIII PK 매개변수 평가를 위해 기준선 방문 전 72시간 동안 FVIII를 사용하지 않도록 요청받습니다. 진료소 방문 2일 전에 환자는 전반적인 건강 상태와 전날 약물 사용에 대한 정보를 제공하는 설문지를 작성해야 합니다. 기준선에서 T=0, 혈우병 환자의 후속 조치에서 일상적인 임상 관행에 따라 혈액 샘플을 정맥 천자에 의해 9:1 비율로 0.109M 완충 시트르산삼나트륨을 포함하는 플라스틱 튜브에 수집합니다. 혈액 샘플을 채취하고 FVIII PK 매개변수를 결정한 후 SenseWear™ 암밴드를 착용합니다. 그런 다음 환자가 정기적으로 사용하는 FVIII 제품 50 IU/kg을 주입합니다. FVIII 주입 후 혈액 샘플은 30분 및 1, 8, 24, 48 및 72시간에 수집됩니다. 혈액 샘플은 즉시 1500 × g(3000rpm)에서 15분 동안 원심분리되고 혈장은 -80°C에서 보관됩니다. 환자는 최소 하루 20시간 동안 연속 7일 동안 SenseWear™ Armband를 착용합니다.

삶의 질(Haem-A-QoL)[17]에 대한 설문지는 일상적인 임상 실습에 따라 등록된 모든 환자에게 시행됩니다(부록 3 참조).

방법 응고 및 혈액 분석 모든 지혈 관련 테스트는 FPG의 지혈 및 혈전증 센터에서 수행됩니다. FVIII 활동은 1단계 방법을 사용하여 결정됩니다. 인자 VIII에 대한 억제 항체가 FVIII 반감기에 영향을 미칠 수 있기 때문에 이러한 항체의 존재는 Bethesda 분석의 Nijmegen 변형을 사용하여 사전 주입 샘플에서 평가됩니다[16]. >0.6 Bethesda 단위(BU)/mL의 억제제 농도는 양성으로 간주됩니다. 사전 주입 폰 빌레브란트 인자(VWF) 항원 및 활성 수준은 자동 화학발광 기기(AcuStar, Instrumentation Laboratory, Werfen Group, Milano, Italy)에서 면역 측정 분석(VWF:Ag 및 VWF:act)을 사용하여 결정됩니다.

환자의 신체 활동량 측정 방법 신체 활동량은 SenseWear™ Armband(장치의 특성 설명은 첨부 파일, 부록 2 참조)를 이용하여 균형 잡힌 일일 에너지 소비량, 걸음 수, 신체 활동 강도(METs)를 측정합니다. 관찰 기간 동안 각 피험자에 대해 모니터링됩니다. 이 장치는 오른쪽 상완삼두근 위에 착용하고 5개의 센서, 즉 2축 가속도계(이동 패턴 및 걸음 수용), 전기 피부 반응, 피부 온도, 근체온 센서 및 열 유속을 통합합니다[1]. 연구 프로토콜에 따르면 환자는 SenseWear™ Armband를 연속 7일 동안 하루에 최소 20시간 동안 착용합니다. 수집된 데이터는 Professional InnerView 소프트웨어 7.0(Body Media Inc., Pittsburgh, PA)을 통해 내보내집니다. 이 소프트웨어는 인체 측정 데이터(성별, 나이, 키, 체중, BMI, 손 사용, 흡연 상태)와 함께 센서 매개변수에서 균형 잡힌 일일 에너지 소비(EE)를 계산합니다. 신체 활동 강도는 Jette 등이 정의한 MET(Metabolic Equivalents of Task)로 분류됩니다. [2] 일반적으로 EE를 기반으로 활동을 분류하는 데 사용됩니다.

신체 검사 스크리닝 및 후속 연구 방문 시 신체 검사는 정상 또는 비정상으로 설명되는 다음 신체 시스템에 대해 수행됩니다: 일반적인 외모, 머리와 목, 눈과 귀, 코와 목, 가슴, 폐, 심장, 복부, 사지 및 관절, 림프절, 피부, 신경. 스크리닝 시 이상증상이 발견되면 병력 CRF에 그 상태를 기재한다. 연구 방문 시 새로운 비정상 또는 악화된 비정상 기존 상태가 감지되면 해당 상태가 CRF에 설명됩니다.

생명 징후 생명 징후에는 신장(cm) 및 체중(kg)이 포함됩니다. 가능한 경우 선별 방문 및 연구 완료/종료 시 신장과 체중을 수집합니다.

피험자 식별 코드 다음 일련의 숫자는 피험자 식별 코드(SIC)로 구성됩니다: 프로토콜 약어(PHYSEMO) 및 등록 순서를 반영하는 2자리 피험자 번호(예: 01….02)(즉, 정보에 입각한 동의서 서명) 형태). 예를 들어 사전 동의서에 서명한 세 번째 피험자는 PHYSEMO-03으로 식별됩니다. 모든 연구 문서(예: CRF, 임상 문서 등)는 SIC로 식별됩니다.

피험자 완료/중단 완료/중단에 대한 이유는 완료/중단 CRF 페이지에 다음을 포함하여 보고됩니다. 완료, 화면 실패, 부작용(예: 사망), 피험자별 중단(예: 후속 조치 실패[3으로 정의됨] 기록된 피험자와의 접촉 시도 실패], 탈락), 의사의 결정(예: 임신, 진행성 질환, 프로토콜 위반). 이유와 관계없이 완료/중단 시점까지 대상에 대해 사용 가능한 모든 데이터는 해당 CRF 페이지에 기록되어야 합니다. 중단 사유는 CRF에 기록되며, 중단 시점까지 수집된 데이터는 분석에 사용되며 임상 연구 보고서에 포함됩니다.

주체 준수를 모니터링하는 절차 주체 준수를 모니터링하는 절차는 없습니다. 모든 치료 요법 및 모니터링 일정은 치료 의사가 결정합니다. 프로토콜은 치료 의사가 필요하다고 판단하는 것보다 추가 테스트 또는 모니터링을 요구하지 않습니다.

통계 및 데이터 분석 등록된 모집단에 대한 주요 기본 인구 통계, 인체 측정 및 임상 변수가 요약됩니다. 모든 연속 변수는 평균, 표준 편차, 중앙값, 사분위수 범위, 최소값 및 최대값으로 요약됩니다. 범주형 변수는 빈도와 백분율로 요약됩니다. 연령, 체질량 지수, 연간 출혈률(ABR) 및 혈우병 관절 건강 점수(HJHS) 점수는 등록 방문 시 혈우병 환자에 대한 일상적인 우수 임상 관행에 따라 등록되고 통계적으로 설명됩니다. 일일 신체 활동 수준이 PK 매개변수: AUC에 영향을 미치는지 조사하기 위해 12-35세 그룹에서 더 높은 수준의 신체 활동을 시사하는 임상의 경험의 정확성을 먼저 입증할 것입니다. 나중에 조사관은 변수의 특성에 따라 적절한 테스트를 사용하여 12-35세 그룹의 평균 AUC가 36-60세 그룹의 평균 AUC보다 상당히 작다는 것을 입증할 것입니다. 이 전략을 통해 보다 동질적인 특성을 가진 환자의 PK 매개변수에 대한 각 그룹 내 신체 활동의 영향을 분석할 수 있습니다.

선형 회귀 분석(이변수, Spearman 방법)은 FVIII PK 매개변수와 나이, 알려진 혈액형, VWF 항원/활동, SenseWear™ Armband를 사용하여 측정된 신체 활동 매개변수 및 HJHS 점수와 같은 여러 독립 변수 사이의 관계를 평가하는 데 사용됩니다. . 또한 HJHS 점수는 연령[18, 19]에 따라 달라지므로 결과는 HJHS 점수에서 연령에 맞게 조정됩니다. p<0.05로 PK 매개변수(특히 반감기 및 청소율)와 유의하게 연관될 독립 변수를 다변수 분석에서 분석할 것입니다. 검증된 프로그램 MyPK Fit(Shire)을 사용하여 FVIII PK 매개변수를 계산합니다. 지난 5년간의 추적 조사는 연간 응고 인자 사용(IU/kg/yr), 연간 관절 출혈 수 및 예방에 대한 주간 투여량(IU/kg/wk)을 추정하는 데 사용됩니다.

모든 테스트는 신뢰 수준 α=0.05를 고려하여 수행됩니다. 분석은 SPSS 소프트웨어(버전 21, Chicago, IL, USA) 및 GraphPad Prism 소프트웨어(GraphPad Software, Inc, La Jolla, CA, USA)를 사용하여 수행됩니다.

샘플 크기 계산 희귀 질환을 다루고 두 센터에서 사용할 수 있는 적격 환자의 수를 고려하면 예상 샘플 크기는 대략 N=20명의 환자입니다. 2000 보 이상의 일일 신체 활동 수준의 유의미한 차이를 일차 평가 기준으로 정의하고 36-60 및 12-35 세 그룹에 대해 6000 ± 2000 및 12000 ± 1000 보에 해당하는 신체 활동 수준을 가정했습니다. 각기. 각 그룹에서 10명의 대상자의 샘플 크기는 80% 검정력 및 알파 0.05로 추정되었습니다.

누락, 미사용 및 가짜 데이터 분석을 처리하면 누락된 데이터가 제외됩니다. 사용되지 않은 가짜 데이터는 이유를 포함하여 임상 연구 보고서에 나열됩니다.

윤리위원회 및 규제 당국 본 연구에 환자를 등록하기 전에 프로토콜, 정보에 입각한 동의서(부록 3 참조), 모든 홍보 자료/광고 및 기타 제공될 서면 정보를 검토하고 승인/우호적인 의견을 제공합니다. EC 및 해당 규제 당국.

대상자에게 제공된 프로토콜 또는 기타 정보가 수정되는 경우 수정된 문서는 EC 및 해당 규제 당국에서 검토하고 승인/우호적인 의견을 제공합니다(해당하는 경우). 프로토콜 개정은 스폰서가 승인을 받은 경우에만 시행되며, 필요한 경우 스폰서가 해당 규제 당국의 승인을 통보한 경우에만 시행됩니다.

정보에 입각한 동의 조사관은 연구 적격성 기준에 따라 등록할 환자를 선택합니다.

조사관은 이 소스에서 편견이 도입되지 않도록 선택성을 행사하지 않습니다.

모든 환자는 해당 규제 요건에 따라 연구에 참여하기 전에 정보에 입각한 동의서에 서명해야 합니다. 사용하기 전에 정보에 입각한 동의 양식은 EC에서 검토합니다. 정보에 입각한 동의서 양식에는 변명문 없이 제안된 치료에 대한 포괄적인 설명이 포함됩니다. 환자는 연구 참여를 고려할 수 있는 충분한 시간을 가질 것입니다. 정보에 입각한 동의서에 서명함으로써 환자는 연구 참여에 동의합니다.

기밀 유지 정책 조사자는 비개입 시험 계약에 설명된 대로 기밀 유지 정책을 준수합니다.

연구 문서 및 사례 보고서 양식 조사자는 완전하고 정확한 연구 문서를 별도의 파일에 보관합니다. 문서화에는 의료 기록, 각 피험자에 대한 연구 진행을 자세히 설명하는 기록, 서명된 정보에 입각한 동의서, EC와의 서신, 등록 및 선별 정보, CRF 및 실험실 보고서가 포함될 수 있습니다. 조사관은 데이터 기록 및 보고 절차를 준수합니다. 연구 문서에 대한 모든 수정은 다음과 같이 수행되어야 합니다. 2) 각 수정 사항에는 입력 내용을 수정한 사람이 날짜와 이니셜을 기입해야 합니다. 수정액 사용 및 지우개 사용을 금지합니다.

사례 보고서 양식 조사자는 데이터 조달 및 CRF에 기록된 데이터 품질에 대한 책임이 있습니다. CRF는 종이 형태로 제공됩니다.

승인된 연구 기관 직원만 CRF에 데이터를 기록하거나 변경할 수 있습니다. 연구 방문 동안 모든 데이터를 CRF에 입력하는 것이 바람직합니다. CRF를 변경하려면 각 변경 사유에 대한 문서화가 필요합니다.

데이터 품질 보증을 포함하여 스폰서의 데이터 처리는 스폰서의 규제 지침 및 표준 운영 절차를 준수합니다. 연구에 특정한 데이터 관리 및 제어 프로세스는 데이터 관리 계획에 설명됩니다.

문서 및 데이터 보존 조사자는 비간섭 연구 계약에 설명된 대로 적용 가능한 규제 요건과 문서 및 데이터 보존 정책에 따라 연구 문서와 데이터를 보존합니다.