FYSISK AKTIVITET OG FVIII CLEARANCE: RELEVANS FOR PERSONLIGT TERAPI VED SVARLIG HÆMOFILI A (PHYSEMO) (PHYSEMO)

Baggrund Hos personer med svær hæmofili A (HA) infunderet faktor VIII (FVIII) kan halveringstid og andre farmakokinetiske parametre variere afhængigt af determinanter såsom blodgruppe, von Willebrand faktor (VWF) niveau eller alder [1]. FVIII farmakokinetik (PK) er dog ikke blevet grundigt undersøgt hos patienter med svær HA som funktion af daglig fysisk aktivitet, pålideligt målt med multidimensionelle parametre. Forskning har faktisk vist fordelene ved fysisk aktivitet og de negative konsekvenser af stillesiddende adfærd for fysisk og mentalt velvære [2]. Fysisk aktivitet er således blevet mere og mere fremtrædende som interventionsredskab; dog er forskning ofte hæmmet af udfordringen med at anvende en valid, pålidelig målestok, der også i tilstrækkelig grad opfylder forskningsspørgsmålet eller -designet [2, 3]. Patienter med svær HA (FVIII <1%) er disponeret for langvarig blødning efter selv minimale muskel- og skeletskader. Potentielle konsekvenser af gentagne muskuloskeletale blødninger er smerter, artropati og fysisk funktionsnedsættelse [4, 5]. Den vigtigste standard for pleje for HA-patienter er profylaktiske infusioner af FVIII-koncentrater. Almindelig anvendte profylakseregimer med standard FVIII-koncentrater er 25-50 IE kg-1 infunderet 2-3 gange om ugen, afhængigt af individuel respons og/eller ressourcetilgængelighed af terapeutiske produkter [6]. Internationale retningslinjer anbefaler også at øge FVIII-niveauet efter muskel- og skeletblødninger eller andre blødninger [6]. Niveauet af infunderet FVIII falder som en funktion af tiden i henhold til både specifikke farmakokinetiske egenskaber for hvert produkt og biokemiske/genetiske egenskaber hos patienterne eller forskellige kliniske tilstande. FVIII halveringstid er cirka 8-12 timer [6]. FVIII halveringstid er øget hos voksne versus pædiatriske patienter [7, 8], hos personer med højere baseline von Willebrand faktor (VWF) plasmaniveauer [9, 10] og er nedsat hos patienter med blodgruppe O [8, 9] . På den anden side forbliver nogle kritiske punkter stadig urede. Man kan for eksempel undre sig over, hvorvidt FVIII AUC er signifikant påvirket af fysisk aktivitet/motion, som reaktion på øget stofskifte eller subkliniske/mikroblødninger hos patienter med svær HA [11]. Det er kendt, at fysisk aktivitet/motion med kraftig intensitet forbigående, men signifikant kan øge cirkulerende niveauer af endogen VWF og følgelig FVIII hos normale forsøgspersoner [12, 13] og hos patienter med moderat eller mild hæmofili A [14, 15]. Det foreslåede studie er et Proof of Concept, da det vil være rettet mod at undersøge sammenhængen mellem daglig fysisk aktivitet, målt med SenseWear® armbåndsenhed, som antal daglige skridt, og PK variabilitet af infunderet rec-FVIII koncentrat. Denne form for undersøgelse er aldrig blevet lavet, og det er en stor interesse også for evaluering af patienters livskvalitet.

Studere design

Dette er en prospektiv, interventionel, lavrisiko kohorteundersøgelse med enhed. Tyve patienter (hæmofili A er en sjælden sygdom, derfor vil efterforskerne tilmelde alle de tilgængelige patienter i undersøgelsen), alle fortløbende indskrevet i en periode på 12 måneder, i de to ovenfor nævnte deltagercentre, vil blive fulgt i 12 måneder fra tilmeldingen. Derfor er den planlagte studieperiode som følger:

• initiering Q1 2019
• afslutning Q3 2020 Kvalificerede patienter vil blive bedt om ikke at bruge FVIII i løbet af de 72 timer før deres baseline-besøg til vurdering af FVIII PK-parametre. To dage før deres besøg på klinikken vil patienterne blive bedt om at udfylde et spørgeskema for at give oplysninger om deres generelle helbredstilstand og brug af medicin i de foregående dage. Ved baseline, T=0, efter den rutinemæssige kliniske praksis i opfølgningen af ​​hæmofile patienter, vil blodprøver blive indsamlet ved venepunktur i plastikrør indeholdende 0,109 M bufret trinatriumcitrat i forholdet 9:1. Blodprøve vil blive taget, og FVIII PK-parametre vil blive bestemt, og SenseWear™-armbåndet sættes på plads. Derefter infunderes 50 IE/kg af FVIII-produktet, der regelmæssigt anvendes af patienten. Efter infusion med FVIII vil der blive taget blodprøver efter 30 minutter og 1, 8, 24, 48 og 72 timer. Blodprøverne vil blive centrifugeret i 15 minutter ved 1500 × g (3000 rpm) med det samme, og plasma vil blive opbevaret ved -80°C. Patienter vil bære SenseWear™-armbåndet i 7 på hinanden følgende dage i mindst 20 timer/dag.

Et spørgeskema om livskvalitet (Haem-A-QoL)[17] vil blive administreret til alle tilmeldte patienter (se bilag 3) i overensstemmelse med rutinemæssig klinisk praksis.

Metoder Koagulations- og hæmatologiske assays Alle hæmostase-relaterede tests vil blive udført på hæmostase- og trombosecenteret i FPG. FVIII-aktivitet vil blive bestemt ved anvendelse af et-trinsmetoden. Da hæmmende antistoffer mod faktor VIII kan påvirke FVIII-halveringstiden, vil tilstedeværelsen af ​​disse antistoffer blive vurderet i præ-infusionsprøver ved hjælp af Nijmegen-varianten af ​​Bethesda-analysen [16]. Inhibitorkoncentrationer på >0,6 Bethesda Units (BU)/ml vil blive betragtet som positive. Pre-infusion von Willebrand faktor (VWF) antigen og aktivitetsniveauer vil blive bestemt ved hjælp af et immunometrisk assay (VWF:Ag og VWF:act) på et automatisk kemiluminescensinstrument (AcuStar, Instrumentation Laboratory, Werfen Group, Milano, Italien).

Metode til måling af patienters fysiske aktivitet Fysisk aktivitet vil blive målt ved hjælp af SenseWear™-armbåndet (se den vedlagte fil for beskrivelse af enhedens egenskaber, bilag 2) og det balancerede daglige energiforbrug, antal skridt, fysisk aktivitetsintensitet (MET'er) vil blive overvåget for hvert emne i observationsperioden. Enheden bæres over højre triceps brachii-muskel og inkorporerer fem sensorer: to-akset accelerometer (til bevægelsesmønstre og skridttæller), galvanisk hudrespons, hudtemperatur, nærkropstemperatursensor og varmeflux [1]. I henhold til undersøgelsesprotokollen vil patienter bære SenseWear™-armbåndet 7 på hinanden følgende dage i mindst 20 timer/dag. Indsamlede data vil blive eksporteret via Professional InnerView Software 7.0 (Body Media Inc., Pittsburgh, PA). Denne software beregner det balancerede daglige energiforbrug (EE) ud fra sensorparametrene sammen med antropometriske data (køn, alder, højde, vægt, BMI, behændighed, rygestatus). Fysisk aktivitetsintensitet er klassificeret efter Metabolic Equivalents of Task (MET) som defineret af Jette et al. [2], som almindeligvis bruges til at klassificere aktiviteter baseret på deres EE.

Fysiske undersøgelser Ved screening og efterfølgende studiebesøg vil der blive udført en fysisk undersøgelse af følgende kropssystemer, der beskrives som normale eller unormale: generelt udseende, hoved og nakke, øjne og ører, næse og hals, bryst, lunger, hjerte, mave, ekstremiteter og led, lymfeknuder, hud og neurologiske. Hvis der ved screening opdages en unormal tilstand, vil tilstanden blive beskrevet på sygehistorien CRF. Hvis der ved studiebesøg opdages en ny unormal eller forværret unormal allerede eksisterende tilstand, vil tilstanden blive beskrevet på CRF.

Vitale tegn Vitale tegn vil omfatte højde (cm) og vægt (kg). Højde og vægt vil blive indsamlet, hvis det er tilgængeligt, ved screeningsbesøg og undersøgelsens afslutning/afslutning.

Emneidentifikationskode Følgende nummerserie vil omfatte emneidentifikationskoden (SIC): protokolakronym (PHYSEMO) og 2-cifret emnenummer (f.eks. 01….02), der afspejler tilmeldingsrækkefølgen (dvs. underskrive det informerede samtykke form). For eksempel vil den tredje person, der underskrev en informeret samtykkeformular, blive identificeret som PHYSEMO-03. Alle undersøgelsesdokumenter (f.eks. CRF'er, klinisk dokumentation osv.) vil blive identificeret med SIC.

Emneafslutning/afbrydelse Årsager til afslutning/afbrydelse vil blive rapporteret på CRF-siden Fuldførelse/afbrydelse, herunder: fuldført, skærmsvigt, uønsket hændelse (f.eks. død), afbrydelse efter emne (f.eks. tabt til opfølgning[defineret som 3) dokumenterede mislykkede forsøg på at kontakte emnet], frafald), lægebeslutning (f.eks. graviditet, progressiv sygdom, protokolovertrædelse(r)). Uanset årsagen skal alle tilgængelige data for emnet op til tidspunktet for færdiggørelse/ophør registreres på de relevante CRF-sider. Årsagen til seponering vil blive registreret på CRF, og data indsamlet frem til tidspunktet for seponering vil blive brugt i analysen og inkluderet i den kliniske undersøgelsesrapport.

Procedurer for overvågning af emnets overholdelse Der er ingen procedure til overvågning af emnets overholdelse. Alle behandlingsregimer og monitoreringsplaner vil blive bestemt af den behandlende læge. Protokollen kræver ikke yderligere test eller overvågning, end hvad den behandlende læge skønner nødvendigt.

Statistik og dataanalyse Vigtige baseline demografiske, antropometriske og kliniske variabler vil blive opsummeret for de indskrevne populationer. Alle kontinuerte variable vil blive opsummeret med middelværdier, standardafvigelser, medianer, interkvartilintervaller, minimumsværdier og maksimumsværdier. Kategoriske variable vil blive opsummeret med frekvenser og procenter. Alder, body mass index, årlig blødningsrate (ABR) og hæmophilia joint Heath Score (HJHS) score vil blive registreret ved tilmeldingsbesøget i henhold til rutinemæssig god klinisk praksis for hæmofilipatienter og beskrevet statistisk. For at undersøge om det daglige fysiske aktivitetsniveau påvirker PK-parameteren: AUC, vil rigtigheden af ​​klinikernes erfaringer, som tyder på et højere fysisk aktivitetsniveau i aldersgruppen 12-35 år, først blive påvist. Senere vil efterforskerne påvise, at den gennemsnitlige AUC for 12-35-gruppen er signifikant mindre end den gennemsnitlige AUC for 36-60-gruppen, ved at anvende den passende test i henhold til variablernes natur. Denne strategi vil gøre det muligt at analysere indflydelsen af ​​fysisk aktivitet i hver gruppe på PK-parametre for patienter med mere homogene karakteristika.

Lineær regressionsanalyse (bivariat, Spearman-metoden) vil blive brugt til at vurdere sammenhængen mellem FVIII PK-parametre og flere uafhængige variabler, såsom alder, kendt blodgruppe, VWF-antigen/aktivitet, fysisk aktivitetsparametre målt ved hjælp af SenseWear™ Armband og HJHS-score . Desuden, da HJHS-scorerne er afhængige af alder [18, 19], vil resultaterne blive justeret for alder ved HJHS-score. De uafhængige variable, som vil være signifikant forbundet med PK-parametre (især halveringstid og clearance) med p<0,05, vil blive analyseret i en multivariabel analyse. Det validerede program MyPK Fit (Shire) vil blive brugt til at beregne FVIII PK-parametre. De sidste fem års opfølgning vil blive brugt til at estimere årlig brug af koagulationsfaktor (IE/kg/år), antal ledblødninger pr. år og ugentlig dosis ved profylakse (IE/kg/uge).

Alle testene vil blive udført under hensyntagen til et konfidensniveau alfa=0,05. Analyser vil blive udført ved hjælp af SPSS-software (version 21, Chicago, IL, USA) og GraphPad Prism-software (GraphPad Software, Inc, La Jolla, CA, USA).

Beregning af prøvestørrelse Når man beskæftiger sig med en sjælden sygdom og i betragtning af mængden af ​​kvalificerede patienter, der er tilgængelige fra begge centre, er den forventede stikprøvestørrelse ca. N=20 patienter. En signifikant forskel i det daglige fysiske aktivitetsniveau på mindst 2000 trin blev defineret som det primære endepunkt, og niveauet af fysisk aktivitet svarende til 6000 ± 2000 og 12000 ± 1000 trin blev antaget for 36-60 og 12-35 års grupper, henholdsvis. En prøvestørrelse på 10 forsøgspersoner i hver gruppe blev estimeret til 80 % effekt og alfa 0,05.

Håndtering af manglende, ubrugte og falske dataanalyser vil udelukke manglende data. Ubrugte og falske data vil blive opført i den kliniske undersøgelsesrapport for at inkludere årsagen/årsagerne.

Etisk komité og regulerende myndigheder Før indskrivning af patienter i denne undersøgelse, vil protokollen, informeret samtykkeformular (se bilag 3), eventuelt reklamemateriale/reklamer og enhver anden skriftlig information, der skal gives, blive gennemgået og godkendt/afgivet positiv udtalelse af EF og gældende regulerende myndigheder.

Hvis protokollen eller enhver anden information, der er givet til emnet, ændres, vil de reviderede dokumenter blive gennemgået og godkendt/afgivet positiv udtalelse af EU og relevante regulerende myndigheder, hvor det er relevant. Protokolændringen vil kun blive implementeret efter sponsorens modtagelse af godkendelse og, hvis det er påkrævet, efter sponsorens meddelelse om den eller de relevante regulerende myndigheders godkendelse.

Undersøgere med informeret samtykke vil vælge patienter til tilmelding baseret på kriterierne for undersøgelsesberettigelse.

Undersøgeren vil ikke udøve nogen selektivitet, så der ikke indføres nogen bias fra denne kilde.

Alle patienter skal underskrive en informeret samtykkeformular, før de går ind i undersøgelsen i henhold til gældende lovkrav. Før brug vil den informerede samtykkeformular blive gennemgået af EU. Formularen til informeret samtykke vil indeholde en udførlig forklaring af den foreslåede behandling uden nogen undskyldende erklæringer. Patienterne vil få tilstrækkelig tid til at overveje at deltage i undersøgelsen. Ved at underskrive den informerede samtykkeformular accepterer patienterne at deltage i undersøgelsen.

Fortrolighedspolitik Efterforskeren vil overholde fortrolighedspolitikken som beskrevet i den ikke-interventionelle prøveaftale.

Undersøgelsesdokumenter og caserapportformularer Investigatoren vil opbevare fuldstændig og nøjagtig undersøgelsesdokumentation i en separat fil. Dokumentation kan omfatte lægejournaler, optegnelser, der beskriver undersøgelsens fremskridt for hvert emne, underskrevne informerede samtykkeformularer, korrespondance med EU, tilmeldings- og screeningsoplysninger, CRF'er og laboratorierapporter. Efterforskeren vil overholde procedurerne for dataregistrering og rapportering. Eventuelle rettelser til undersøgelsesdokumentation skal udføres som følger: 1) den første post vil blive overstreget fuldstændigt, forbliver læselig; og 2) hver rettelse skal dateres og paraferes af den person, der retter indtastningen; brug af korrektionsvæske og sletning er forbudt.

Sagsrapportformularer Efterforskeren er ansvarlig for indkøb af data og for kvaliteten af ​​data registreret på CRF'erne. CRF'er vil blive leveret i papirform.

Kun autoriseret personale på studiestedet vil registrere eller ændre data på CRF'erne. Alle data skal helst indtastes på CRF'erne under studiebesøget. Ændringer af en CRF vil kræve dokumentation af årsagen til hver ændring.

Sponsorens håndtering af data, herunder kvalitetssikring af data, vil overholde lovgivningsmæssige retningslinjer og sponsorens standarddriftsprocedurer. Datastyrings- og kontrolprocesser, der er specifikke for undersøgelsen, vil blive beskrevet i datastyringsplanen.

Opbevaring af dokumenter og data Investigator vil opbevare undersøgelsesdokumentation og data i overensstemmelse med gældende lovkrav og politikken for opbevaring af dokumenter og data, som beskrevet i aftalen om ikke-interventionel undersøgelse.