症候性PAD患者の間欠性跛行および運動耐性に対するリバロキサバンの影響 (PAD_RIV_CLI)

プロジェクトの既存の知識と主な前提。

アテローム性動脈硬化症は、末梢動脈疾患 (PAD) の最も一般的な原因です。 PAD の最初の症状は間欠性跛行 (IC) であり、これは下肢の筋肉の痛み、けいれん、しびれ、および不快感の発生を特徴とします。 それらは歩行中に徐々に激しくなり、患者は立ち止まることを余儀なくされます。 症状は継続的で特定の身体的努力によって引き起こされ、それを止めるとすぐに消えます。 歩行の可能性の減少は、患者の生活の質の低下につながり、アテローム性動脈硬化症の他の危険な結果、心血管事故のリスクの増加（心筋梗塞（MI）、脳卒中、急性下肢虚血、Micker M et al . 2006)。

IC 患者の薬理学的治療は、心臓血管の危険因子を修正し、痛みを軽減して跛行距離を延長することで生活の質を改善することを目的としています (Goszcz et al., 2009)。

1. 症候性PAD患者の薬物療法に新たな可能性。

   採用された TASC (The Trans Atlantic Inter-Society Consensus) と、慢性四肢虚血 (CLI) 患者の管理と治療の側面に関する TASC II 補足書によると、PAD で使用される薬剤は 9 つのグループに分けられます。 IC で使用される効果 (シロスタゾールとナフチドロフリル)、IC で使用される臨床効果の可能性のある薬 (カルニチンとプロピル-L-カルニチン)、脂質低下薬 (スタチン)、臨床効果が十分に証明されていない薬 (ペントキシフィリン)、抗凝固薬、L-アルギニン、5-ヒドロキシトリプタミン（ケタンセリン）拮抗作用、ブフロメジル、およびデフィブロチド。

2. 抗血小板薬

   抗血小板薬は、心筋梗塞、脳卒中、および末梢動脈の血栓の過程で血栓性合併症を予防するために使用されます。 アセチルサリチル酸 (ASA、アスピリン) は 1 日 75 ～ 325 mg、チクロピジンは 250 mg を 1 日 2 回、クロピドグレルは 75 mg を 1 日 1 回 (CAPRIE, 1996)、PAD 患者に有効であることが証明されています。 . 最近では、ポリコサノール（抗血小板作用のあるコレステロール低下薬）が10週間の治療（10mg、1日1回、臨床試験）で跛行距離を延長するという有益な効果が報告されています。 しかし、ASA (1 日 100 mg) の結果は決定的なものではありませんでした (Illnait et al., 2008)。

   PAD 患者に使用される新しい抗血小板薬のグループには、リバロキサバン (商標名 Xarelto) が含まれます。これは、血管投与 (2.5 mg 1 日 2 回) と ASA (75-100 mg 1 日 1 回) の組み合わせで、より効果的な心血管保護を提供します ( COMPASS 研究 (Anand SS et al. 2018; Olinic DM et al. 2018; Connolly SJ, 2018).

   合計約 5,000 例の PAD 患者で実施された頭字語 MACE および MALE を使用した他の研究では、リバロキサバンの使用が PAD の包括的な血管保護を提供することが確認されています。 前者では、心血管死/心筋梗塞/脳卒中のリスクが 28% 減少し、後者では急性下肢虚血のリスクが 44% 減少し、急性/慢性四肢虚血のリスクが 46% 減少し、大切断のリスクが 70% 減少します。 これは、ASA と組み合わせて、冠動脈疾患 (CAD) および PAD 患者の死亡率を低下させる唯一の抗凝固薬です。 同時に、ASA と組み合わせた血管投与のザレルトは、ASA 自体と比較して大出血のリスクを有意に増加させません。 これまでのところ、この薬は跛行距離の延長に関してテストされていません。

   リバロキサバンは、第 Xa 因子 (活性化された第 X 因子) を直接阻害することにより、トロンビンと血栓の形成を阻害し、プロトロンビンからトロンビンへの変換を防ぎ、血液凝固カスケードの最終的な共通経路を遮断します。 この薬剤は、トロンビンや第 VIIa、IXa、XIa 因子などの関連セリンプロテアーゼの 10,000 倍の選択性で第 Xa 因子を競合的に阻害します。 多数の実験データが、アテローム性動脈硬化症の進行の調節における凝固系成分の役割を示唆しています (Borensztajn K et al., 2008; Borissoff et al., 2009; Platek and Szymanski, 2019)。 凝固カスケードのさまざまな因子がこれらの活動を媒介し、最も広い範囲の作用は、まさに第 Xa 因子とトロンビンの複合体の効果に関係しています。

   科学的研究により、心血管系に対するリバロキサバンの多面的効果が確認されています。 ただし、現在利用可能な観察結果のほとんどは基礎研究から得られたものであり、その結果は臨床試験で確認する必要があります。 リバーロキサバンの多面的な作用を確立する可能性のある計画された臨床試験の中で、PRE -FER-AF 試験 (PREvention of thromboembolic events - European Registry in Atrial Fibrillation) が最も重要なものとして言及されています。 この研究は、心房細動患者の内皮機能障害とアテローム性動脈硬化の進行を防ぐ上でのビタミン K 拮抗薬 (NOAC) 以外の経口抗凝固薬の有効性を判断することを目的としています。 ただし、PAD の進行や運動耐容能に対する薬剤の効果に関する情報は提供されません。

3. 目的

   この研究の目的は、3 か月間にわたる PAD 患者の間欠跛行および運動耐容能に関して、ASA 単独の有効性と比較して、ASA と一緒に投与されたリバロキサバンの保護有効性を評価することです。

4. 研究の種類

   前向き、観察的、非盲検（オープン）、無作為化、ケースコントロール、単一センター。

5. 研究グループの説明（年齢、性別、健康状態、グループの規模）。

   この研究には、Fountaine ステージ II の PAD 患者、Clinical Hospital of Transfiguration (ポズナン医科大学の血管および血管内手術、血管学および静脈学科) に入院している患者、隣接する外来クリニックで監視されている患者、または協力している医師から紹介された患者が含まれます。血栓性イベントを予防するために、抗凝固薬物療法の別のプロトコルを使用します。 推奨される薬物療法は、PAD 患者の標準治療を超えるものではありません。

   5.1 研究グループの規模。 少なくとも 60 人の PAD 患者が含まれます。 研究グループの収集と観察は、研究の科学的目標が達成されるまで行われます。 したがって、研究のための患者の募集を増やす可能性は、最大 100 人の患者と想定されます。

   5.2 研究会の特徴 包含/除外基準、病歴、および心血管リスク要因が検討されます。 次に、患者は、運動耐性の客観的評価、跛行距離の評価、抗凝固薬物療法プロトコルの実施、および前向き研究プロトコルの対象となります。 静脈血サンプル (9-18 ml)、および診断、生化学、および分子分析のための毛細血管血が収集されます。 費用は協力センター間で分担します。

   5.3 薬物療法。 薬物の血管用量は、1 つのグループで使用されます: 1 x/日 ASA 75-100 mg および他のグループ: 1 x/日 ASA 75-100 mg + 2 x/日 2.5 mg ザレルト。

6. 方法 一般的な研究計画では、研究期間中に患者が協力センターを 5 回まで訪問することを前提としています。 募集のための病院外来診療所への最初の訪問（患者との面接、書面による同意の取得、患者登録、次の訪問の予約、およびオプションで動脈のUSG-ドップラー）。 空腹時血液検査のための病院の採血ポイントへの2回目の訪問（検査のための採血、およびオプションで動脈のUSG-ドップラー）。 体育大学での3回目と4回目の訪問中に、追加のテストを伴うトレッドミルテスト（トレッドミルテストの前後のECG、ABI、TCPO2測定、および努力耐性の生化学的評価とボルグスケールを使用した努力の主観的評価）が実行されます。 3回目の来院時に無作為化も行われます。 4回目の訪問は3か月後に予定されています。 その後、データが収集され、分析されます。 5回目の訪問中に、動脈のUSGドップラーが行われ、患者の推奨が発行されます。

6.1 研究集団の臨床的特徴。 研究のために以下の臨床データが収集されます：a）大動脈および下肢動脈のイメージングの結果、b）心機能検査の結果、c）血管のアテローム性動脈硬化病変の発生と重症度の評価（ABI、IMTを含む） 、TcPO2 値)、d) 血中脂質パラメーター、グルコース代謝、肝臓および腎機能、ホモシステイン、葉酸、末梢血形態、血液凝固パラメーターを含む空腹時静脈血検査の結果、e) 血圧パラメーター、f) の結果ウイルス学的および細菌学的検査、g) 人体測定データ、h) 喫煙状況、i) 薬物療法、j) 併存疾患、k) 痛み、l) 心血管疾患および癌の家族歴。

6.2 トレッドミルテスト。 薬物療法の効果は、Gardner プロトコル (Gardner et al., 1991) に従って実行されるトレッドミル テストに基づいて評価されます。 患者はトレッドミル上を時速 3.2 km の一定速度で行進します。 スロープの最初の角度は 0% で、2 分ごとに 2% ずつ上昇します。 テストは、ポズナンの体育大学の生理学および生化学科の機能テストの研究室で、禁忌なしで実施されます（ECGの結果に基づく）。 被験者は、Katana S30p 医療用トレッドミル (Lode BV、オランダ) での跛行距離を評価するために、各テスト日にテストされます (Mika et al. 2009)。 各テストの合計時間は 16 分 40 秒を超えず、再生時間は少なくとも 5 分です。 患者が痛みを報告すると (つまり、主観的な痛みの評価スケールでグレード 2)、跛行の発生時刻が記録され、そこから跛行距離 (DGCH) が推定されます。 それ以上の歩行を妨げる非常に激しい痛みが発生した場合（最大歩行時間に対応するステップ5）、テストが中断され、最大歩行時間が記録されます。 最大歩行時間は、最大歩行距離 (DGMAX) を推定するために使用されます。 トレッドミル試験が完了したら、心筋の虚血性変化および心不整脈を除外するために、患者は対照心電図検査を受けます。

6.3. 運動耐性の評価。 運動耐性の評価は、努力の持続時間とアンケート (Borg スケール; Smarż et al. 2015)、および生化学指数 (代謝当量 MET-s が推定されます; Bires AM et al., 2013) に基づいて行われます。 . 安静時および運動後 3 分で、指先から採取した毛細血管血中の乳酸濃度に基づいて、代謝性運動アシドーシスの強度を評価します。 同時に、ガスメトリーを含む他の生化学検査のために静脈血も採取されます。

6.4 観察期間。 治療の効果は3か月以内に評価されますが、観察期間は最大12か月まで延長できます。

6.5 試験のエンドポイント。 この研究の主なエンドポイントと合併症は、COMPASS 研究で採用された結果に従って開発されました。 トレッドミルテストの効果に関するパラメータを追加しました。

6.6 生物学的材料とその使用。 血液サンプルは、さらなる分析と DNA 抽出のために収集されます。 乳酸濃度は、EDGE Blood Lactate Test Strip、ApexBio、（台湾）を使用してテストされます。 選択された血液バイオマーカーのレベルは、タンパク質の免疫酵素法（ELISA）、循環 miRNA および DNA の TaqMan テストまたは対応する方法によって評価されます。