Påvirkning av Rivaroxaban for intermitterende Claudication og treningstoleranse hos pasienter med symptomatisk PAD (PAD_RIV_CLI)

EKSISTERENDE KUNNSKAP OG HOVEDFORSAKNINGER FOR PROSJEKTET.

Aterosklerose er den vanligste årsaken til perifer arteriesykdom (PAD). Det første symptomet på PAD er claudicatio intermittens (IC), som er preget av forekomsten av smerte, kramper, nummenhet og ubehag i musklene i underekstremitetene. De intensiveres gradvis mens de går, og tvinger pasienten til å stoppe. Symptomene er forårsaket av kontinuerlig, spesifikk fysisk anstrengelse og forsvinner raskt når den stoppes. Reduksjonen av muligheten for å gå fører til reduksjon i livskvaliteten til pasienter og øker andre farlige konsekvenser av åreforkalkning, økt risiko for kardiovaskulære hendelser (hjerteinfarkt (MI), hjerneslag, akutt iskemi i underekstremitetene, Micker M et al. . 2006).

Farmakologisk behandling av pasienter med IC er rettet mot å modifisere kardiovaskulære risikofaktorer og forbedre livskvaliteten ved å lindre smerte og forlenge claudicatio-avstanden (Goszcz et al., 2009).

1. Nye muligheter for farmakoterapi av pasienter med symptomatisk PAD.

   I følge den vedtatte TASC (The Trans Atlantic Inter-Society Consensus), og dets TASC II-tillegg angående aspekter ved behandling og behandling av pasienter med kronisk lemmeriskemi (CLI), er legemidler som brukes i PAD delt inn i ni grupper: de med dokumentert klinisk effekt brukt i IC (cilostazol og nafthydrofuryl), legemidler med sannsynlig klinisk effekt brukt i IC (karnitin og propyl-L-karnitin), lipidsenkende legemidler (statiner), legemidler med utilstrekkelig påvist klinisk effekt (pentoksyfilin), antikoagulantia, L- arginin, 5-hydroksytryptamin (ketanserin) antagonisme, buflomedil og defibrotid.

2. Blodplatehemmende legemidler

   Antiplatemedisiner brukes for å forhindre trombotiske komplikasjoner i løpet av hjerteinfarkt, hjerneslag og tromber i perifere arterier. Acetylsalisylsyre (ASA, aspirin) i doser på 75-325 mg per dag, tiklopidin i doser på 250 mg to ganger daglig, og klopidogrel i doser på 75 mg en gang daglig (CAPRIE, 1996) har vist seg å være effektive hos PAD-pasienter . Nylig har det vært rapporter om gunstige effekter av policosanol (et kolesterolsenkende medikament med en blodplatehemmende effekt), som forlenger claudicatio-avstanden etter 10 ukers behandling (10 mg én gang daglig; klinisk utprøving). Resultatene av ASA (100 mg daglig) var imidlertid usikre (Illnait et al., 2008).

   Gruppen av nye blodplatehemmere, brukt hos PAD-pasienter, inkluderer rivaroxaban (varenavn Xarelto), som i en vaskulær dose (2,5 mg to ganger daglig) kombinert med ASA (75-100 mg én gang daglig) gir mer effektiv kardiovaskulær beskyttelse ( definert sammen som kardiovaskulær død, MI og hjerneslag) sammenlignet med ASA alene i COMPASS-studien (Anand SS et al. 2018; Olinic DM et al. 2018; Connolly SJ, 2018).

   Andre studier med akronymene MACE og MALE, utført på PAD-pasienter på nesten 5000 tilfeller totalt, bekrefter at bruken av rivaroksaban gir omfattende vaskulær beskyttelse ved PAD. Førstnevnte viste en 28 % reduksjon i risikoen for kardiovaskulær død/hjerteinfarkt/hjerneslag, sistnevnte en 44 % reduksjon i risikoen for akutt iskemi i underekstremiteter og 46 % reduksjon i risikoen for akutt/kronisk iskemi i ekstremiteter og en 70 % reduksjon i risikoen for store amputasjoner. Dette er den eneste antikoagulanten som i kombinasjon med ASA reduserer dødeligheten hos pasienter med koronararteriesykdom (CAD) og PAD. Samtidig forårsaker ikke Xarelto, i en vaskulær dose, i kombinasjon med ASA en signifikant økning i risikoen for store blødninger sammenlignet med ASA i seg selv. Så langt har ikke dette stoffet blitt testet i sammenheng med forlengelse av claudicatio-avstanden.

   Rivaroksaban hemmer dannelsen av trombin og koagler ved direkte å hemme faktor Xa (aktivert faktor X), og forhindrer dermed transformasjonen av protrombin til trombin og avbryter den endelige vanlige banen til blodkoagulasjonskaskaden. Dette stoffet hemmer faktor Xa konkurransedyktig med 10 000 ganger selektiviteten til beslektede serinproteaser som trombin og faktorene VIIa, IXa og XIa. Tallrike eksperimentelle data antyder rollen til koagulasjonssystemets komponenter i regulering av ateroskleroseprogresjon (Borensztajn K et al., 2008; Borissoff et al., 2009; Platek og Szymanski, 2019). Ulike faktorer i koagulasjonskaskaden medierer disse aktivitetene, og det bredeste spekteret av virkning gjelder effekten av komplekset av faktor Xa og trombin nøyaktig.

   Vitenskapelig forskning bekrefter de pleiotropiske effektene av rivaroksaban på det kardiovaskulære systemet. Imidlertid kommer de fleste av de tilgjengelige observasjonene fra grunnforskning hvis resultater må bekreftes i kliniske studier. Blant de planlagte kliniske studiene som kan etablere pleiotropiske rivaroksaban-virkninger, er PRE -FER-AF-studien (PREvention of thromboembolic events - European Registry in Atrial Fibrillation) nevnt som den viktigste. Denne studien tar sikte på å bestemme effekten av andre orale antikoagulanter enn vitamin K-antagonister (NOAC) for å forhindre endoteldysfunksjon og ateroskleroseprogresjon hos pasienter med atrieflimmer. Den vil imidlertid ikke gi informasjon om effekten av stoffet på utviklingen av PAD eller treningstoleranse.

3. Målet

   Målet med studien er å vurdere den beskyttende effekten av rivaroksaban, administrert sammen med ASA, sammenlignet med effekten av ASA alene, med hensyn til claudicatio intermittens og treningstoleranse hos pasienter med PAD over en 3-måneders periode.

4. Type studie

   Prospektiv, observasjonsmessig, ublindet (åpen), randomisert, sakskontroll, enkeltsenter.

5. Beskrivelse av studiegruppen (alder, kjønn, helsestatus, størrelse på gruppen).

   Studien vil inkludere PAD-pasienter i Fountaine stadium II, innlagt på sykehus i Clinical Hospital of Transfiguration (Department of Vascular and Endovascular Surgery, Angiology and Phlebology ved Poznan University of Medical Sciences), overvåket i den tilstøtende poliklinikken eller henvist av samarbeidende leger som vil bruke en annen protokoll for antikoagulasjonsfarmakoterapi for å forhindre trombotiske hendelser. Den anbefalte farmakoterapien overskrider ikke standarden for behandling hos pasienter med PAD.

   5.1 Størrelse på studiegruppen. Minst 60 PAD-pasienter vil bli inkludert. Innsamling og observasjon av studiegruppen vil foregå inntil det vitenskapelige målet for studien er oppnådd. Derfor antas muligheten for å øke rekrutteringen av pasienter til studien opp mot 100 pasienter.

   5.2 Kjennetegn ved studiegruppen. Inklusjons-/eksklusjonskriteriene, sykehistorien og kardiovaskulære risikofaktorer vil bli undersøkt. Deretter vil pasientene bli utsatt for objektiv vurdering av treningstoleranse, vurdering av claudicatio avstand, implementering av antikoagulasjonsfarmakoterapiprotokoll og prospektiv studieprotokoll. Venøse blodprøver (9-18 ml), og kapillærblod for diagnostisk, biokjemisk og molekylær analyse vil bli samlet inn. Kostnadene deles mellom samarbeidende sentre.

   5.3 Farmakoterapi. Vaskulære doser av legemidler vil bli brukt i den ene gruppen: 1 x/dag ASA 75-100 mg og i den andre: 1 x/dag ASA 75-100 mg + 2 x/dag 2,5 mg Xarelto.

6. Metoder Den generelle studieplanen forutsetter opptil 5 besøk av pasienten til de samarbeidende sentrene i løpet av studien. Første besøk til Sykehus-poliklinikk for rekruttering (intervju med pasient, innhenting av skriftlig samtykke, pasientregistrering, avtale neste besøk, og eventuelt USG-Doppler av arterier). Andre besøk på sykehusets blodoppsamlingspunkt for fastende blodprøver (blodtaking for tester og eventuelt USG-Doppler av arterier). Under det tredje og fjerde besøket ved University of Physical Education vil det bli utført tredemølletester med tilleggstester (EKG, ABI, TCPO2-målinger før og etter tredemølletest, samt biokjemisk evaluering av innsatstoleranse og subjektiv vurdering av innsats ved bruk av Borg-skala). Ved tredje besøk vil det også bli gjort randomisering. Det fjerde besøket vil bli planlagt etter tre måneder. Deretter vil data bli samlet inn og analysert. Under det femte besøket vil det bli utført USG-Doppler av arterier, og en pasientanbefaling vil bli utstedt.

6.1 Kliniske karakteristika for den studerte populasjonen. Følgende kliniske data vil bli samlet inn for studien: a) resultater av aorta- og underekstremitetsarterieavbildning, b) resultater av hjertefunksjonstester, c) vurdering av forekomsten og alvorlighetsgraden av aterosklerotiske lesjoner i blodkar (inkludert: ABI, IMT ,TcPO2-verdi), d) resultater av fastende venøse blodlaboratorietester inkludert blodlipidparametre, glukosemetabolisme, lever- og nyrefunksjon, homocystein, folsyre, perifer blodmorfologi, blodkoagulasjonsparametre, e) blodtrykksparametere, f) resultater av virologiske og bakteriologiske tester, g) antropometriske data, h) røykestatus, i) farmakoterapi j) sameksisterende sykdommer, k) smerte, l) familiehistorie med hjerte- og karsykdommer og kreft.

6.2 Tredemølletest. Effekten av farmakoterapi vil bli vurdert basert på tredemølletesten som skal gjennomføres i henhold til Gardner-protokollen (Gardner et al., 1991). Pasienter vil marsjere på en tredemølle med en konstant hastighet på 3,2 km/t. Startvinkelen på skråningen vil være 0 % og økes med 2 % hvert 2. minutt. Testen vil bli utført i Laboratory of Functional Testing ved Institutt for fysiologi og biokjemi ved University of Physical Education i Poznan, uten kontraindikasjoner (basert på resultatet av et EKG). Forsøkspersonene vil bli testet på hver av testdatoene for å vurdere claudicatio-avstanden på Katana S30p medisinsk tredemølle (Lode BV, Nederland) (Mika et al. 2009). Den totale tiden for hver test vil ikke overstige 16 minutter og 40 sekunder, og regenereringstiden vil være minst 5 minutter. Når pasienten rapporterer smerte (dvs. grad 2 på en subjektiv smertevurderingsskala), vil tidspunktet for forekomsten av claudicatioen registreres, hvorfra claudicatiodistansen (DGCH) vil bli estimert. Testen vil bli avbrutt når det oppstår svært sterke smerter som hindrer videre gange (trinn 5 tilsvarende maksimal gangtid), og maksimal gangtid vil da bli registrert. Maksimal gangtid vil bli brukt til å estimere maksimal gangavstand (DGMAX). Når tredemølletestene er fullført, vil pasientene gjennomgå en kontroll-EKG-undersøkelse for å utelukke iskemiske forandringer i hjertemuskelen og hjertearytmier.

6.3. Evaluering av treningstoleranse. Vurderingen av treningstoleranse vil bli utført basert på varigheten av innsatsen og spørreskjemaer (Borg-skala; Smarż et al. 2015), og biokjemiske eksponenter (metabolske ekvivalente MET-er vil bli estimert; Bires AM et al., 2013) . Ved hvile og 3 minutter etter trening vil intensiteten av metabolsk treningsacidose vurderes basert på laktatkonsentrasjon i kapillærblod tatt fra fingertuppen. Samtidig vil det også samles inn veneblod for andre biokjemiske tester, inkludert gasometri.

6.4 Observasjonslengde. Effektene av behandlingen vil bli vurdert innen tre måneder, men observasjonsperioden kan forlenges til maksimalt 12 måneder.

6.5 Sluttpunkter for studien. Hovedendepunktene for denne studien og komplikasjonene er utviklet i samsvar med resultatene vedtatt i COMPASS-studien. Parametre relatert til effekten av tredemølletesten ble lagt til.

6.6 Biologisk materiale og dets bruk. Blodprøver vil bli samlet inn for videre analyse og DNA-ekstraksjon. Konsentrasjonen av laktat vil bli testet med EDGE Blood Lactate Test Strip, ApexBio, (Taiwan). Nivået av utvalgte blodbiomarkører vil bli vurdert ved den immunenzymatiske metoden (ELISA) for proteiner, og TaqMan-tester eller tilsvarende metoder for sirkulering av miRNA og DNA.