증상이 있는 PAD 환자에서 간헐적 파행 및 운동 내성에 대한 Rivaroxaban의 영향 (PAD_RIV_CLI)

프로젝트의 기존 지식 및 주요 가정.

죽상동맥경화증은 말초 동맥 질환(PAD)의 가장 흔한 원인입니다. PAD의 첫 번째 증상은 하지 근육의 통증, 경련, 무감각 및 불편함의 발생을 특징으로 하는 간헐적 파행(intermittent claudication, IC)입니다. 걷는 동안 점차 심해져서 환자가 멈추도록 강요합니다. 증상은 지속적이고 구체적인 신체적 노력에 의해 발생하며 중지하면 빠르게 사라집니다. 보행 가능성의 감소는 환자의 삶의 질을 저하시키고 죽상경화증의 다른 위험한 결과, 심혈관 사고의 위험 증가(심근경색(MI), 뇌졸중, 급성 하지 허혈, Micker M et al. . 2006).

IC 환자의 약리학적 치료는 통증을 완화하고 파행 거리를 연장하여 심혈관 위험 인자를 수정하고 삶의 질을 향상시키는 것을 목표로 합니다(Goszcz et al., 2009).

1. 증상이 있는 PAD 환자의 약물 요법에 대한 새로운 가능성.

   채택된 TASC(The Trans Atlantic Inter-Society Consensus) 및 만성 사지 허혈(CLI) 환자의 관리 및 치료 측면에 관한 TASC II 보충 자료에 따르면 PAD에 사용되는 약물은 9개 그룹으로 나뉩니다. IC에 사용되는 효과(Cilostazol 및 naphthydrofuryl), IC에 사용되는 임상 효과가 예상되는 약물(carnitine 및 propyl-L-carnitine), 지질강하제(statins), 임상 효과가 충분히 입증되지 않은 약물(pentoxyphilin), 항응고제, L- 아르기닌, 5-하이드록시트립타민(케탄세린) 길항제, 부플로메딜 및 데피브로타이드.

2. 항혈소판제

   항혈소판제는 심근경색, 뇌졸중, 말초동맥 혈전 등의 과정에서 혈전성 합병증을 예방하기 위해 사용된다. 아세틸살리실산(ASA, 아스피린) 하루 75~325mg, 티클로피딘 250mg 하루 두 번, 클로피도그렐 75mg 하루 한 번(CAPRIE, 1996) PAD 환자에게 효과적인 것으로 입증되었습니다. . 최근 폴리코사놀(항혈소판 효과가 있는 콜레스테롤 저하제)이 10주간의 치료(1일 1회 10mg, 임상시험) 후 파행 거리를 연장시키는 유익한 효과가 보고되었다. 그러나 ASA(매일 100mg)의 결과는 결정적이지 않았습니다(Illnait et al., 2008).

   PAD 환자에게 사용되는 새로운 항혈소판제 그룹에는 리바록사반(상표명 Xarelto)이 포함되며, 혈관 용량(2.5mg 1일 2회)과 ASA(75-100mg 1일 1회)가 보다 효과적인 심혈관 보호를 제공합니다. COMPASS 연구(Anand SS et al. 2018; Olinic DM et al. 2018; Connolly SJ, 2018)에서 ASA 단독과 비교하여 심혈관 사망, MI 및 뇌졸중으로 함께 정의됨).

   총 5,000건에 가까운 PAD 환자를 대상으로 실시된 약어 MACE 및 MALE에 대한 다른 연구에서는 리바록사반의 사용이 PAD에서 포괄적인 혈관 보호를 제공함을 확인했습니다. 전자는 심혈관계 사망/심근경색/뇌졸중 위험 28% 감소, 후자는 급성 하지 허혈 위험 44% 감소, 급성/만성 하지 허혈 위험 46% 감소, 큰 절단의 위험이 70% 감소합니다. 이것은 ASA와 함께 관상 동맥 질환(CAD) 및 PAD 환자의 사망률을 감소시키는 유일한 항응고제입니다. 동시에 ASA와 함께 혈관 용량의 Xarelto는 ASA 자체에 비해 주요 출혈 위험을 크게 증가시키지 않습니다. 지금까지 이 약물은 파행 거리 연장과 관련하여 테스트되지 않았습니다.

   리바록사반은 인자 Xa(활성화 인자 X)를 직접 억제하여 트롬빈 및 응고 형성을 억제하여 프로트롬빈이 트롬빈으로 전환되는 것을 방지하고 혈액 응고 캐스케이드의 최종 공통 경로를 차단합니다. 이 약물은 트롬빈 및 인자 VIIa, IXa 및 XIa와 같은 관련 세린 프로테아제보다 10,000배 높은 선택성으로 인자 Xa를 경쟁적으로 억제합니다. 수많은 실험 데이터는 죽상경화증 진행을 조절하는 응고 시스템 구성 요소의 역할을 제안합니다(Borensztajn K et al., 2008; Borissoff et al., 2009; Platek and Szymanski, 2019). 응고 캐스케이드의 다양한 인자가 이러한 활동을 중재하며 가장 광범위한 작용 스펙트럼은 정확하게 인자 Xa와 트롬빈 복합체의 영향에 관한 것입니다.

   과학적 연구를 통해 심혈관계에 대한 리바록사반의 다발성 효과가 확인되었습니다. 그러나 현재 이용 가능한 관찰의 대부분은 임상 시험에서 결과를 확인해야 하는 기초 연구에서 나온 것입니다. 다발성 리바록사반의 작용을 확립할 수 있는 계획된 임상시험 중 PRE -FER-AF 연구(PREvention ofF thromboembolic events - European Registry in Atrial Fibrillation)가 가장 중요하게 언급된다. 본 연구는 비타민 K 길항제(NOAC) 이외의 경구용 항응고제가 심방세동 환자의 내피 기능 장애 및 죽상동맥경화증 진행을 예방하는 효능을 확인하는 것을 목적으로 합니다. 그러나 PAD 진행이나 운동 내성에 대한 약물의 영향에 대한 정보는 제공하지 않습니다.

3. 목표

   이 연구의 목적은 3개월 동안 PAD 환자의 간헐적 파행 및 운동 내성에 대해 ASA 단독의 효능과 비교하여 ASA와 함께 투여된 리바록사반의 보호 효능을 평가하는 것입니다.

4. 연구 유형

   전향적, 관찰적, 비맹검(개방), 무작위, 케이스 컨트롤, 단일 센터.

5. 연구 그룹에 대한 설명(연령, 성별, 건강 상태, 그룹 규모).

   이 연구에는 파운틴 단계 II의 PAD 환자, 변환 임상 병원(포즈난 의과 대학의 혈관 및 혈관 내 외과, 혈관학 및 정맥학 부서)에 입원하고 인접한 외래 환자 클리닉에서 모니터링하거나 협력 의사가 추천하는 PAD 환자가 포함됩니다. 혈전성 사건을 예방하기 위해 항응고 약물 요법의 다른 프로토콜을 사용할 것입니다. 권장되는 약물 요법은 PAD 환자의 표준 치료를 초과하지 않습니다.

   5.1 스터디 그룹의 규모. 최소 60명의 PAD 환자가 포함될 것입니다. 스터디 그룹의 수집 및 관찰은 연구의 과학적 목표가 달성될 때까지 진행됩니다. 따라서 연구를 위한 환자 모집을 늘릴 가능성은 최대 100명의 환자로 가정합니다.

   5.2 스터디 그룹의 특성. 포함/제외 기준, 병력 및 심혈관 위험 요인을 검사합니다. 그런 다음 환자는 운동 내성의 객관적인 평가, 파행 거리의 평가, 항응고 약물 요법 프로토콜 및 전향적 연구 프로토콜의 구현을 받게 됩니다. 진단, 생화학 및 분자 분석을 위한 정맥혈 샘플(9-18ml) 및 모세혈관 혈액이 수집됩니다. 비용은 협력 센터 간에 분담됩니다.

   5.3 약물요법. 약물의 혈관 용량은 한 그룹에서 사용됩니다: 1 x/day ASA 75-100 mg 및 다른 그룹: 1 x/day ASA 75-100 mg + 2 x/day 2.5 mg Xarelto.

6. 방법 일반적인 연구 계획은 연구 동안 환자가 협력 센터를 최대 5번 방문하는 것으로 가정합니다. 모집을 위한 병원-외래 진료소 첫 방문(환자 면담, 서면 동의 획득, 환자 등록, 다음 방문 예약, 선택적으로 동맥의 USG-도플러). 금식 혈액 검사를 위해 병원의 채혈 지점을 두 번째로 방문합니다(검사를 위한 채혈 및 선택적으로 동맥의 USG-도플러). 세 번째 및 네 번째 방문 시에는 추가 테스트(러닝머신 테스트 전후의 ECG, ABI, TCPO2 측정, 노력 내성의 생화학적 평가 및 Borg 척도를 사용한 노력의 주관적 평가)와 함께 체육 대학 트레드밀 테스트가 수행됩니다. 세 번째 방문 시 무작위 배정도 수행됩니다. 네 번째 방문은 3개월 후 예정이다. 그런 다음 데이터가 수집되고 분석됩니다. 5차 방문시 USG-Doppler of arteries를 시행하고 환자권고서를 발부합니다.

6.1 연구 집단의 임상적 특징. 다음 임상 데이터가 연구를 위해 수집될 것입니다: a) 대동맥 및 하지 동맥 이미징 결과, b) 심장 기능 테스트 결과, c) 혈관에서 죽상동맥경화성 병변의 발생 및 중증도 평가(ABI, IMT 포함) ,TcPO2 값), d) 혈중 지질 매개변수, 포도당 대사, 간 및 신장 기능, 호모시스테인, 엽산, 말초 혈액 형태, 혈액 응고 매개변수를 포함하는 공복 시 정맥 혈액 검사 결과, e) 혈압 매개변수, f) 다음의 결과 바이러스학적 및 세균학적 검사, g) 인체 측정 데이터, h) 흡연 상태, i) 약물 요법 j) 동반 질환, k) 통증, l) 심혈관 질환 및 암의 가족력.

6.2 러닝머신 테스트. 약물 요법의 효과는 Gardner 프로토콜(Gardner et al., 1991)에 따라 수행되는 트레드밀 테스트를 기반으로 평가됩니다. 환자는 3.2km/h의 일정한 속도로 러닝머신에서 행진하게 됩니다. 슬로프의 초기 각도는 0%이며 2분마다 2%씩 올라갑니다. 검사는 금기 사항 없이(ECG 결과에 따라) 포즈난에 있는 체육 대학의 생리학 및 생화학과의 기능 검사 실험실에서 수행됩니다. 피험자는 Katana S30p 의료용 러닝머신(Lode BV, 네덜란드)에서 파행 거리를 평가하기 위해 각 테스트 날짜에 테스트를 받게 됩니다(Mika et al. 2009). 각 테스트의 총 시간은 16분 40초를 초과하지 않으며 재생 시간은 최소 5분입니다. 환자가 통증을 보고하면(즉, 주관적 통증 평가 척도에서 2등급), 파행 발생 시간이 기록되고 이로부터 파행 거리(DGCH)가 추정됩니다. 더 이상 걸을 수 없는 매우 심한 통증이 발생하면 테스트가 중단되고(최대 걷는 시간에 해당하는 5단계) 최대 걷는 시간이 기록됩니다. 최대 보행 시간은 최대 보행 거리(DGMAX)를 추정하는 데 사용됩니다. 트레드밀 테스트가 완료되면 환자는 심장 근육 및 심장 부정맥의 허혈성 변화를 배제하기 위해 제어 ECG 검사를 받게 됩니다.

6.3. 운동 내성 평가. 운동 내성의 평가는 노력 및 설문지(Borg scale; Smarż et al. 2015) 및 생화학적 지수(대사 등가 MET-s가 추정됨; Bires AM et al., 2013)의 지속 시간을 기반으로 수행됩니다. . 휴식 시 및 운동 3분 후, 손가락 끝에서 채취한 모세혈액의 젖산 농도를 기준으로 대사성 운동 산증의 강도를 평가합니다. 동시에 위측정을 포함한 다른 생화학 검사를 위해 정맥혈도 수집됩니다.

6.4 관찰 기간. 치료 효과는 3개월 이내에 평가되지만 관찰 기간은 최대 12개월까지 연장될 수 있다.

6.5 연구 종료 시점. 이 연구의 주요 종점과 합병증은 COMPASS 연구에서 채택된 결과에 따라 개발되었습니다. 트레드밀 테스트의 효과와 관련된 매개변수가 추가되었습니다.

6.6 생물학적 물질과 그 용도. 추가 분석 및 DNA 추출을 위해 혈액 샘플을 수집합니다. 젖산 농도는 EDGE Blood Lactate Test Strip, ApexBio, (Taiwan)를 사용하여 테스트합니다. 선택된 혈액 바이오마커의 수준은 단백질에 대한 면역효소법(ELISA)과 순환 miRNA 및 DNA에 대한 TaqMan 테스트 또는 상응하는 방법에 의해 평가됩니다.