Inverkan av Rivaroxaban för intermittent Claudication och träningstolerans hos patienter med symtomatisk PAD (PAD_RIV_CLI)

EXISTERANDE KUNSKAP OCH HUVUDANTAGANDEN OM PROJEKTET.

Ateroskleros är den vanligaste orsaken till perifer artärsjukdom (PAD). Det första symtomet på PAD är claudicatio intermittens (IC), som kännetecknas av uppkomsten av smärta, kramper, domningar och obehag i de nedre extremiteternas muskler. De intensifieras gradvis medan de går, vilket tvingar patienten att stanna. Symtomen orsakas av kontinuerlig, specifik fysisk ansträngning och försvinner snabbt när den stoppas. Minskningen av möjligheten att gå leder till en minskning av patienternas livskvalitet och bidrar till andra farliga konsekvenser av åderförkalkning, ökad risk för kardiovaskulära incidenter (myokardinfarkt (MI), stroke, akut ischemi i nedre extremiteterna, Micker M et al. . 2006).

Farmakologisk behandling av patienter med IC syftar till att modifiera kardiovaskulära riskfaktorer och förbättra livskvaliteten genom att lindra smärta och förlänga claudicatioavståndet (Goszcz et al., 2009).

1. Nya möjligheter för farmakoterapi av patienter med symtomatisk PAD.

   Enligt den antagna TASC (The Trans Atlantic Inter-Society Consensus), och dess TASC II-tillägg avseende aspekter av hantering och behandling av patienter med kronisk extremitetsischemi (CLI), är läkemedel som används i PAD indelade i nio grupper: de med dokumenterad klinisk effekt som används i IC (cilostazol och nafthydrofuryl), läkemedel med trolig klinisk effekt som används i IC (karnitin och propyl-L-karnitin), lipidsänkande läkemedel (statiner), läkemedel med otillräckligt bevisad klinisk effekt (pentoxifilin), antikoagulantia, L- arginin, 5-hydroxitryptamin (ketanserin) antagonism, buflomedil och defibrotid.

2. Trombocythämmande läkemedel

   Trombocythämmande läkemedel används för att förhindra trombotiska komplikationer under förloppet av hjärtinfarkt, stroke och tromber i perifera artärer. Acetylsalicylsyra (ASA, aspirin) i doser på 75-325 mg per dag, tiklopidin i doser på 250 mg två gånger om dagen och klopidogrel i doser på 75 mg en gång om dagen (CAPRIE, 1996) har visat sig vara effektiva hos PAD-patienter . Nyligen har det rapporterats om gynnsamma effekter av policosanol (ett kolesterolsänkande läkemedel med trombocythämmande effekt), som förlänger claudicatioavståndet efter 10 veckors behandling (10 mg en gång dagligen; klinisk prövning). Resultaten av ASA (100 mg dagligen) var dock inte övertygande (Illnait et al., 2008).

   Gruppen av nya trombocythämmande läkemedel, som används hos PAD-patienter, inkluderar rivaroxaban (varunamn Xarelto), som i en vaskulär dos (2,5 mg två gånger dagligen) i kombination med ASA (75-100 mg en gång om dagen) ger ett effektivare kardiovaskulärt skydd ( definieras tillsammans som kardiovaskulär död, MI och stroke) jämfört med enbart ASA i COMPASS-studien (Anand SS et al. 2018; Olinic DM et al. 2018; Connolly SJ, 2018).

   Andra studier med akronymerna MACE och MALE, utförda på PAD-patienter av totalt nästan 5 000 fall, bekräftar att användningen av rivaroxaban ger ett omfattande kärlskydd vid PAD. Den förra visade en 28% minskning av risken för hjärt-kärldöd/hjärtinfarkt/hjärnanfall, den senare en 44% minskning av risken för akut underbensischemi och en 46% minskning av risken för akut/kronisk extremitetsischemi och en 70 % minskning av risken för stora amputationer. Detta är det enda antikoagulantia som i kombination med ASA minskar dödligheten hos patienter med kranskärlssjukdom (CAD) och PAD. Samtidigt orsakar Xarelto, i en vaskulär dos, i kombination med ASA, ingen signifikant ökning av risken för större blödningar jämfört med ASA i sig. Hittills har detta läkemedel inte testats i samband med förlängning av claudicatio-avståndet.

   Rivaroxaban hämmar bildningen av trombin och koagel genom att direkt hämma faktor Xa (aktiverad faktor X), vilket förhindrar omvandlingen av protrombin till trombin och avbryter den slutliga gemensamma vägen för blodkoaguleringskaskaden. Detta läkemedel hämmar faktor Xa konkurrenskraftigt med 10 000 gånger selektiviteten för relaterade serinproteaser såsom trombin och faktorerna VIIa, IXa och XIa. Många experimentella data tyder på rollen av koaguleringssystemets komponenter för att reglera aterosklerosprogression (Borensztajn K et al., 2008; Borissoff et al., 2009; Platek och Szymanski, 2019). Olika faktorer av koaguleringskaskaden medierar dessa aktiviteter, och det bredaste spektrumet av verkning avser effekten av komplexet av faktor Xa och trombin exakt.

   Vetenskaplig forskning bekräftar de pleiotropa effekterna av rivaroxaban på det kardiovaskulära systemet. Men de flesta av de nu tillgängliga observationerna kommer från grundforskning vars resultat måste bekräftas i kliniska prövningar. Bland de planerade kliniska prövningarna som kan fastställa pleiotropa rivaroxaban-effekter nämns PRE -FER-AF-studien (PREvention of thromboembolic events - European Registry in Atrial Fibrillation) som den viktigaste. Denna studie syftar till att fastställa effektiviteten av andra orala antikoagulantia än vitamin K-antagonister (NOAC) för att förhindra endoteldysfunktion och aterosklerosprogression hos patienter med förmaksflimmer. Den kommer dock inte att ge information om läkemedlets effekt på utvecklingen av PAD eller träningstolerans.

3. Målet

   Syftet med studien är att bedöma den skyddande effekten av rivaroxaban, administrerat tillsammans med ASA, i jämförelse med effekten av enbart ASA, med avseende på claudicatio intermittens och träningstolerans hos patienter med PAD under en 3-månadersperiod.

4. Typ av studie

   Prospektiv, observationell, oblindad (öppen), randomiserad, fallkontroll, singelcenter.

5. Beskrivning av studiegruppen (ålder, kön, hälsotillstånd, gruppens storlek).

   Studien kommer att inkludera PAD-patienter i Fountaine stadium II, inlagda på sjukhuset i Clinical Hospital of Transfiguration (avdelningen för vaskulär och endovaskulär kirurgi, angiologi och flebologi vid Poznan University of Medical Sciences), övervakade i den intilliggande polikliniken eller remitterade av samarbetande läkare som kommer att använda ett annat protokoll för antikoagulationsfarmakoterapi för att förhindra trombotiska händelser. Den rekommenderade farmakoterapin överskrider inte standarden för behandling hos patienter med PAD.

   5.1 Studiegruppens storlek. Minst 60 PAD-patienter kommer att inkluderas. Insamling och observation av studiegruppen kommer att ske tills det vetenskapliga målet för studien uppnåtts. Därför antas möjligheten att öka rekryteringen av patienter till studien upp till 100 patienter.

   5.2 Studiegruppens egenskaper. Inklusions-/exklusionskriterierna, medicinsk historia och kardiovaskulära riskfaktorer kommer att undersökas. Därefter kommer patienter att utsättas för objektiv bedömning av träningstolerans, bedömning av claudicatioavstånd, implementering av antikoagulationsfarmakoterapiprotokoll och prospektiv studieprotokoll. Venösa blodprover (9-18 ml) och kapillärblod för diagnostisk, biokemisk och molekylär analys kommer att samlas in. Kostnaderna kommer att delas mellan samverkande centra.

   5.3 Farmakoterapi. Vaskulära doser av läkemedel kommer att användas i en grupp: 1 x/dag ASA 75-100 mg och i den andra: 1 x/dag ASA 75-100 mg + 2 x/dag 2,5 mg Xarelto.

6. Metoder Den allmänna studieplanen förutsätter upp till 5 besök av patienten till de samarbetande centra under studien. Första besöket på Sjukhus-polikliniken för rekrytering (intervju med patienten, inhämtning av skriftligt medgivande, patientregistrering, tid för nästa besök och eventuellt USG-Doppler av artärer). Andra besöket på sjukhusets bloduppsamlingsställe för fastande blodprov (bloduppsamling för tester och valfritt USG-Doppler av artärer). Under det tredje och fjärde besöket vid University of Physical Education kommer löpbandstester med ytterligare tester (EKG, ABI, TCPO2-mätningar före och efter löpbandstest, samt biokemisk utvärdering av ansträngningstolerans och subjektiv bedömning av ansträngning med hjälp av Borg-skalan). Under tredje besöket kommer även randomisering att göras. Det fjärde besöket kommer att ske efter tre månader. Därefter kommer data att samlas in och analyseras. Under det femte besöket kommer USG-Doppler av artärer att utföras och en patientrekommendation kommer att utfärdas.

6.1 Kliniska egenskaper hos den studerade populationen. Följande kliniska data kommer att samlas in för studien: a) resultat av avbildning av aorta och nedre extremitetsartärer, b) resultat av hjärtfunktionstester, c) bedömning av förekomsten och svårighetsgraden av aterosklerotiska lesioner i blodkärl (inklusive: ABI, IMT ,TcPO2-värde), d) resultat av laboratorietester för fastande venblod inklusive blodlipidparametrar, glukosmetabolism, lever- och njurfunktion, homocystein, folsyra, perifer blodmorfologi, blodkoagulationsparametrar, e) blodtrycksparametrar, f) resultat av virologiska och bakteriologiska tester, g) antropometriska data, h) rökstatus, i) farmakoterapi j) samexisterande sjukdomar, k) smärta, l) familjehistoria med hjärt-kärlsjukdom och cancer.

6.2 Löpbandstest. Effekten av farmakoterapi kommer att bedömas utifrån löpbandstestet som kommer att utföras enligt Gardners protokoll (Gardner et al., 1991). Patienterna kommer att marschera på ett löpband med en konstant hastighet på 3,2 km/h. Den initiala vinkeln för lutningen kommer att vara 0 % och kommer att höjas med 2 % varannan minut. Testet kommer att utföras i Laboratory of Functional Testing vid Institutionen för fysiologi och biokemi vid University of Physical Education i Poznan, utan kontraindikationer (baserat på resultatet av ett EKG). Försökspersonerna kommer att testas vid vart och ett av testdatumen för att bedöma claudicatioavståndet på det medicinska löpbandet Katana S30p (Lode BV, Nederländerna) (Mika et al. 2009). Den totala tiden för varje test kommer inte att överstiga 16 minuter och 40 sekunder, och regenereringstiden kommer att vara minst 5 minuter. När patienten rapporterar smärta (d.v.s. grad 2 på en subjektiv smärtbedömningsskala), kommer tidpunkten för uppkomsten av claudicatioen att registreras, från vilken claudicatiodistansen (DGCH) kommer att uppskattas. Testet kommer att avbrytas när mycket svår smärta uppstår som förhindrar fortsatt gång (steg 5 motsvarande maximal gångtid), och den maximala gångtiden kommer då att registreras. Den maximala gångtiden kommer att användas för att uppskatta det maximala gångavståndet (DGMAX). När löpbandstesten har genomförts kommer patienterna att genomgå en kontroll-EKG-undersökning för att utesluta ischemiska förändringar i hjärtmuskeln och hjärtarytmier.

6.3. Utvärdering av träningstolerans. Bedömningen av träningstolerans kommer att utföras baserat på ansträngningens varaktighet och frågeformulär (Borg-skalan; Smarż et al. 2015) och biokemiska exponenter (metaboliska ekvivalenta MET-värden kommer att uppskattas; Bires AM et al., 2013) . Vid vila och 3 minuter efter träningen kommer intensiteten av metabolisk träningsacidos att bedömas baserat på laktatkoncentrationen i kapillärblod som tas från fingertoppen. Samtidigt kommer venöst blod även att samlas in för andra biokemiska tester, inklusive gasometri.

6.4 Observationslängd. Effekterna av behandlingen kommer att bedömas inom tre månader, men observationstiden kan förlängas till maximalt 12 månader.

6.5 Slutpunkter för studien. De viktigaste målen för denna studie och komplikationerna har utvecklats i enlighet med resultaten som antagits i COMPASS-studien. Parametrar relaterade till effekterna av löpbandstestet lades till.

6.6 Biologiskt material och dess användning. Blodprover kommer att samlas in för vidare analys och DNA-extraktion. Koncentrationen av laktat kommer att testas med EDGE Blood Lactate Test Strip, ApexBio, (Taiwan). Nivån av utvalda blodbiomarkörer kommer att bedömas med den immunoenzymatiska metoden (ELISA) för proteiner och TaqMan-tester eller motsvarande metoder för att cirkulera miRNA och DNA.