Influencia del rivaroxabán en la claudicación intermitente y la tolerancia al ejercicio en pacientes con EAP sintomática (PAD_RIV_CLI)

CONOCIMIENTOS EXISTENTES Y PRINCIPALES SUPUESTOS DEL PROYECTO.

La aterosclerosis es la causa más común de enfermedad arterial periférica (EAP). El primer síntoma de la EAP es la claudicación intermitente (CI), que se caracteriza por la aparición de dolor, calambres, entumecimiento y malestar en los músculos de las extremidades inferiores. Se intensifican gradualmente al caminar, lo que obliga al paciente a detenerse. Los síntomas son causados ​​por un esfuerzo físico continuo y específico y desaparecen rápidamente cuando se detiene. La reducción de la posibilidad de caminar conduce a una disminución de la calidad de vida de los pacientes y se suma a otras consecuencias peligrosas de la aterosclerosis, aumento del riesgo de incidentes cardiovasculares (infarto de miocardio (IM), accidente cerebrovascular, isquemia aguda de miembros inferiores, Micker M et al . 2006).

El tratamiento farmacológico de los pacientes con CI tiene como objetivo modificar los factores de riesgo cardiovascular y mejorar la calidad de vida aliviando el dolor y prolongando la distancia de claudicación (Goszcz et al., 2009).

1. Nuevas posibilidades para la farmacoterapia de pacientes con EAP sintomática.

   De acuerdo con el TASC (Consenso entre sociedades transatlánticas) adoptado y su suplemento TASC II sobre aspectos del manejo y tratamiento de pacientes con isquemia crónica de las extremidades (CLI, por sus siglas en inglés), los medicamentos utilizados en la EAP se dividen en nueve grupos: aquellos con antecedentes clínicos documentados efecto clínico utilizados en CI (cilostazol y nafthidrofurilo), fármacos con probable efecto clínico utilizados en CI (carnitina y propil-L-carnitina), hipolipemiantes (estatinas), fármacos con efectos clínicos insuficientemente probados (pentoxifilina), anticoagulantes, L- arginina, antagonismo de 5-hidroxitriptamina (ketanserina), buflomedil y defibrotide.

2. Medicamentos antiplaquetarios

   Los fármacos antiplaquetarios se utilizan para prevenir complicaciones trombóticas en el curso del infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y trombos en las arterias periféricas. El ácido acetilsalicílico (AAS, aspirina) en dosis de 75-325 mg por día, la ticlopidina en dosis de 250 mg dos veces al día y el clopidogrel en dosis de 75 mg una vez al día (CAPRIE, 1996) han demostrado ser efectivos en pacientes con EAP . Recientemente ha habido informes de efectos beneficiosos del policosanol (un fármaco hipocolesterolemiante con efecto antiplaquetario), que prolonga la distancia de claudicación después de 10 semanas de tratamiento (10 mg una vez al día; ensayo clínico). Sin embargo, los resultados de AAS (100 mg diarios) no fueron concluyentes (Illnait et al., 2008).

   El grupo de nuevos antiagregantes plaquetarios, utilizados en pacientes con EAP, incluye rivaroxabán (nombre comercial Xarelto), que en dosis vascular (2,5 mg dos veces al día) combinado con AAS (75-100 mg una vez al día) proporciona una protección cardiovascular más eficaz ( definidas en conjunto como muerte cardiovascular, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular) en comparación con AAS solo en el estudio COMPASS (Anand SS et al. 2018; Olinic DM et al. 2018; Connolly SJ, 2018).

   Otros estudios con las siglas MACE y MALE, realizados en pacientes con EAP de casi 5.000 casos en total, confirman que el uso de rivaroxabán proporciona una protección vascular integral en la EAP. El primero mostró una reducción del 28 % en el riesgo de muerte cardiovascular/infarto de miocardio/accidente cerebrovascular, el último una reducción del 44 % en el riesgo de isquemia aguda de miembros inferiores y una reducción del 46 % en el riesgo de isquemia aguda/crónica de miembros y un Reducción del 70% en el riesgo de grandes amputaciones. Este es el único anticoagulante que, en combinación con AAS, reduce la mortalidad en pacientes con enfermedad arterial coronaria (EAC) y EAP. Al mismo tiempo, Xarelto, en dosis vascular, en combinación con AAS, no provoca un aumento significativo del riesgo de hemorragias mayores en comparación con el propio AAS. Hasta el momento, este fármaco no ha sido probado en el contexto de la prolongación de la distancia de claudicación.

   Rivaroxabán inhibe la formación de trombina y coágulos al inhibir directamente el factor Xa (factor X activado), impidiendo así la transformación de protrombina en trombina e interrumpiendo el camino común final de la cascada de coagulación de la sangre. Este fármaco inhibe de forma competitiva el factor Xa con una selectividad 10 000 veces superior a las serina proteasas relacionadas, como la trombina y los factores VIIa, IXa y XIa. Numerosos datos experimentales sugieren el papel de los componentes del sistema de coagulación en la regulación de la progresión de la aterosclerosis (Borensztajn K et al., 2008; Borissoff et al., 2009; Platek y Szymanski, 2019). Varios factores de la cascada de la coagulación median estas actividades, y el espectro de acción más amplio se refiere precisamente al efecto del complejo del factor Xa y la trombina.

   La investigación científica confirma los efectos pleiotrópicos de rivaroxaban en el sistema cardiovascular. Sin embargo, la mayoría de las observaciones actualmente disponibles provienen de investigaciones básicas cuyos resultados necesitan ser confirmados en ensayos clínicos. Entre los ensayos clínicos planificados que pueden establecer acciones pleiotrópicas de rivaroxaban, se menciona como el más importante el estudio PRE-FER-AF (PREvention of tromboembolic events - European Registry in Atrial Fibrillation). Este estudio tiene como objetivo determinar la eficacia de los anticoagulantes orales distintos de los antagonistas de la vitamina K (NOAC) en la prevención de la disfunción endotelial y la progresión de la aterosclerosis en pacientes con fibrilación auricular. Sin embargo, no proporcionará información sobre el efecto del fármaco en el progreso de la EAP o la tolerancia al ejercicio.

3. El objetivo

   El objetivo del estudio es evaluar la eficacia protectora de rivaroxabán, administrado junto con AAS, en comparación con la eficacia de AAS solo, con respecto a la claudicación intermitente y la tolerancia al ejercicio en pacientes con EAP durante un período de 3 meses.

4. Tipo de estudio

   Prospectivo, observacional, sin cegamiento (abierto), aleatorizado, de casos y controles, de centro único.

5. Descripción del grupo de estudio (edad, sexo, estado de salud, tamaño del grupo).

   El estudio incluirá pacientes con EAP en etapa II de Fountaine, hospitalizados en el Hospital Clínico de Transfiguración (Departamento de Cirugía Vascular y Endovascular, Angiología y Flebología de la Universidad de Ciencias Médicas de Poznan), monitoreados en la Clínica Ambulatoria adyacente o remitidos por médicos colaboradores que utilizará un protocolo diferente de farmacoterapia anticoagulante para prevenir eventos trombóticos. La farmacoterapia recomendada no excede el estándar de tratamiento en pacientes con EAP.

   5.1 Tamaño del grupo de estudio. Se incluirán al menos 60 pacientes con EAP. La recolección y observación del grupo de estudio se llevará a cabo hasta lograr el objetivo científico del estudio. Por lo tanto se asume la posibilidad de aumentar el reclutamiento de pacientes para el estudio hasta 100 pacientes.

   5.2 Características del grupo de estudio. Se examinarán los criterios de inclusión/exclusión, historial médico y factores de riesgo cardiovascular. Luego, los pacientes serán sometidos a una evaluación objetiva de la tolerancia al ejercicio, evaluación de la distancia de claudicación, implementación del protocolo de farmacoterapia anticoagulante y protocolo de estudio prospectivo. Se recolectarán muestras de sangre venosa (9-18 ml) y sangre capilar para análisis de diagnóstico, bioquímicos y moleculares. Los costos serán compartidos entre los centros cooperantes.

   5.3 Farmacoterapia. Se utilizarán dosis vasculares de fármacos en un grupo: 1 x/día AAS 75-100 mg y en el otro: 1 x/día AAS 75-100 mg + 2 x/día 2,5 mg Xarelto.

6. Métodos El plan general de estudio supone hasta 5 visitas del paciente a los centros colaboradores durante el estudio. Primera visita al Hospital-Consulta Externa para reclutamiento (entrevista con el paciente, obtención del consentimiento por escrito, registro del paciente, cita para la próxima visita y opcionalmente USG-Doppler de arterias). Segunda visita al punto de recogida de sangre del hospital para análisis de sangre en ayunas (recogida de sangre para pruebas y opcionalmente USG-Doppler de arterias). Durante la tercera y cuarta visita a la Universidad de Educación Física se realizarán pruebas en cinta rodante con pruebas adicionales (mediciones de ECG, ABI, TCPO2 antes y después de la prueba en cinta rodante, así como evaluación bioquímica de la tolerancia al esfuerzo y evaluación subjetiva del esfuerzo utilizando la escala de Borg). Durante la tercera visita, también se realizará la aleatorización. La cuarta visita se programará después de tres meses. Luego se recopilarán y analizarán los datos. Durante la quinta visita, se realizará USG-Doppler de arterias y se emitirá una recomendación del paciente.

6.1 Características clínicas de la población estudiada. Se recopilarán los siguientes datos clínicos para el estudio: a) resultados de imágenes de las arterias aórticas y de las extremidades inferiores, b) resultados de las pruebas de función cardíaca, c) evaluación de la aparición y gravedad de las lesiones ateroscleróticas en los vasos sanguíneos (incluidos: ABI, IMT ,valor de TcPO2), d) resultados de pruebas de laboratorio de sangre venosa en ayunas, incluidos parámetros de lípidos en sangre, metabolismo de glucosa, función hepática y renal, homocisteína, ácido fólico, morfología de sangre periférica, parámetros de coagulación sanguínea, e) parámetros de presión arterial, f) resultados de pruebas virológicas y bacteriológicas, g) datos antropométricos, h) tabaquismo, i) farmacoterapia j) enfermedades coexistentes, k) dolor, l) antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular y cáncer.

6.2 Prueba en cinta rodante. El efecto de la farmacoterapia se evaluará en base al test de cinta rodante que se realizará según el protocolo de Gardner (Gardner et al., 1991). Los pacientes marcharán en una cinta rodante a una velocidad constante de 3,2 km/h. El ángulo inicial de la pendiente será 0% y se incrementará un 2% cada 2 minutos. La prueba se realizará en el Laboratorio de Pruebas Funcionales del Departamento de Fisiología y Bioquímica de la Universidad de Educación Física de Poznan, sin contraindicaciones (basado en el resultado de un ECG). Los sujetos serán evaluados en cada una de las fechas de prueba para evaluar la distancia de claudicación en la cinta rodante médica Katana S30p (Lode BV, Países Bajos) (Mika et al. 2009). El tiempo total de cada prueba no excederá los 16 minutos 40 segundos, y el tiempo de regeneración será de al menos 5 minutos. Cuando el paciente informa dolor (es decir, grado 2 en una escala subjetiva de evaluación del dolor), se registrará el momento en que se produjo la claudicación, a partir del cual se estimará la distancia de claudicación (DGCH). La prueba se interrumpirá cuando se presente un dolor muy intenso que impida caminar más (paso 5 correspondiente al tiempo máximo de caminata), y entonces se registrará el tiempo máximo de caminata. El tiempo máximo de caminata se utilizará para estimar la distancia máxima de caminata (DGMAX). Una vez que se hayan completado las pruebas en cinta rodante, los pacientes se someterán a un examen de ECG de control para descartar cambios isquémicos en el músculo cardíaco y arritmias cardíacas.

6.3. Evaluación de la tolerancia al ejercicio. La evaluación de la tolerancia al ejercicio se realizará en base a la duración del esfuerzo y cuestionarios (escala de Borg; Smarż et al. 2015), y exponentes bioquímicos (se estimará el equivalente metabólico MET-s; Bires AM et al., 2013) . En reposo y 3 minutos después del ejercicio, la intensidad de la acidosis metabólica del ejercicio se evaluará en función de la concentración de lactato en sangre capilar extraída de la yema del dedo. Al mismo tiempo, también se recolectará sangre venosa para otras pruebas bioquímicas, incluida la gasometría.

6.4 Duración de la observación. Los efectos del tratamiento se evaluarán en un plazo de tres meses, pero el período de observación puede ampliarse hasta un máximo de 12 meses.

6.5 Puntos finales del estudio. Los criterios de valoración principales de este estudio y las complicaciones se han desarrollado de acuerdo con los resultados adoptados en el estudio COMPASS. Se agregaron parámetros relacionados con los efectos de la prueba de cinta rodante.

6.6 Material biológico y su uso. Se recolectarán muestras de sangre para su posterior análisis y extracción de ADN. La concentración de lactato se probará con la tira de prueba de lactato en sangre EDGE, ApexBio, (Taiwán). El nivel de biomarcadores sanguíneos seleccionados se evaluará mediante el método inmunoenzimático (ELISA) para proteínas y las pruebas TaqMan o métodos correspondientes para miARN y ADN circulantes.