Influenza di Rivaroxaban per la claudicatio intermittente e la tolleranza all'esercizio nei pazienti con PAD sintomatica (PAD_RIV_CLI)

CONOSCENZE ESISTENTI E PRINCIPALI ASSUNZIONI DEL PROGETTO.

L'aterosclerosi è la causa più comune di arteriopatia periferica (PAD). Il primo sintomo della PAD è la claudicatio intermittente (IC), che è caratterizzata dalla comparsa di dolore, crampi, intorpidimento e disagio nei muscoli degli arti inferiori. Si intensificano gradualmente mentre camminano, costringendo il paziente a fermarsi. I sintomi sono causati da uno sforzo fisico continuo e specifico e scompaiono rapidamente quando viene interrotto. La riduzione della possibilità di camminare comporta una diminuzione della qualità della vita dei pazienti e si aggiunge ad altre pericolose conseguenze dell'aterosclerosi, aumento del rischio di incidenti cardiovascolari (infarto del miocardio (IM), ictus, ischemia acuta degli arti inferiori, Micker M et al. 2006).

Il trattamento farmacologico dei pazienti con IC è volto a modificare i fattori di rischio cardiovascolare e migliorare la qualità della vita alleviando il dolore e prolungando la distanza di claudicatio (Goszcz et al., 2009).

1. Nuove possibilità per la farmacoterapia dei pazienti con PAD sintomatica.

   Secondo il TASC adottato (The Trans Atlantic Inter-Society Consensus) e il suo supplemento TASC II relativo agli aspetti della gestione e del trattamento dei pazienti con ischemia cronica degli arti (CLI), i farmaci utilizzati nella PAD sono divisi in nove gruppi: quelli con clinica documentata effetto utilizzato nella CI (cilostazolo e naftidrofurile), farmaci con probabile effetto clinico usati nella CI (carnitina e propil-L-carnitina), farmaci ipolipemizzanti (statine), farmaci con effetti clinici non sufficientemente dimostrati (pentossifilina), anticoagulanti, L- antagonismo di arginina, 5-idrossitriptamina (ketanserina), buflomedil e defibrotide.

2. Farmaci antipiastrinici

   I farmaci antipiastrinici sono utilizzati per prevenire le complicanze trombotiche in corso di infarto del miocardio, ictus e trombi nelle arterie periferiche. L'acido acetilsalicilico (ASA, aspirina) a dosi di 75-325 mg al giorno, la ticlopidina a dosi di 250 mg due volte al giorno e il clopidogrel a dosi di 75 mg una volta al giorno (CAPRIE, 1996) hanno dimostrato di essere efficaci nei pazienti affetti da PAD . Recentemente sono stati segnalati effetti benefici del policosanolo (farmaco ipocolesterolemizzante con effetto antipiastrinico), che prolunga la distanza dalla claudicatio dopo 10 settimane di trattamento (10 mg una volta al giorno; studio clinico). I risultati dell'ASA (100 mg al giorno) sono stati tuttavia inconcludenti (Illnait et al., 2008).

   Il gruppo di nuovi farmaci antipiastrinici, utilizzati nei pazienti con PAD, include rivaroxaban (nome commerciale Xarelto), che in una dose vascolare (2,5 mg due volte al giorno) in combinazione con ASA (75-100 mg una volta al giorno) fornisce una protezione cardiovascolare più efficace ( definiti insieme come morte cardiovascolare, IM e ictus) rispetto al solo ASA nello studio COMPASS (Anand SS et al. 2018; Olinic DM et al. 2018; Connolly SJ, 2018).

   Altri studi con gli acronimi MACE e MALE, condotti nei pazienti PAD di quasi 5.000 casi in totale, confermano che l'uso di rivaroxaban fornisce una protezione vascolare completa nella PAD. La prima ha mostrato una riduzione del 28% del rischio di morte cardiovascolare/infarto del miocardio/ictus cerebrale, la seconda una riduzione del 44% del rischio di ischemia acuta degli arti inferiori e una riduzione del 46% del rischio di ischemia acuta/cronica degli arti e una Riduzione del 70% del rischio di grandi amputazioni. Questo è l'unico anticoagulante che, in combinazione con ASA, riduce la mortalità nei pazienti con malattia coronarica (CAD) e PAD. Allo stesso tempo, Xarelto, in dose vascolare, in combinazione con ASA, non provoca un aumento significativo del rischio di sanguinamenti maggiori rispetto all'ASA stesso. Finora, questo farmaco non è stato testato nel contesto del prolungamento della distanza di claudicatio.

   Rivaroxaban inibisce la formazione di trombina e coaguli inibendo direttamente il fattore Xa (fattore X attivato), impedendo così la trasformazione della protrombina in trombina e interrompendo il percorso finale comune della cascata della coagulazione del sangue. Questo farmaco inibisce competitivamente il fattore Xa con una selettività 10.000 volte superiore rispetto alle serina proteasi correlate come la trombina ei fattori VIIa, IXa e XIa. Numerosi dati sperimentali suggeriscono il ruolo dei componenti del sistema di coagulazione nella regolazione della progressione dell'aterosclerosi (Borensztajn K et al., 2008; Borissoff et al., 2009; Platek e Szymanski, 2019). Vari fattori della cascata della coagulazione mediano queste attività e lo spettro d'azione più ampio riguarda appunto l'effetto del complesso fattore Xa e trombina.

   La ricerca scientifica conferma gli effetti pleiotropici di rivaroxaban sul sistema cardiovascolare. Tuttavia, la maggior parte delle osservazioni attualmente disponibili provengono dalla ricerca di base i cui risultati devono essere confermati negli studi clinici. Tra gli studi clinici pianificati che possono stabilire azioni pleiotropiche di rivaroxaban, lo studio PRE-FER-AF (PREvention of thromboemboly events - European Registry in Atrial Fibrillation) è citato come il più importante. Questo studio mira a determinare l'efficacia degli anticoagulanti orali diversi dagli antagonisti della vitamina K (NOAC) nella prevenzione della disfunzione endoteliale e della progressione dell'aterosclerosi nei pazienti con fibrillazione atriale. Tuttavia, non fornirà informazioni sull'effetto del farmaco sul progresso della PAD o sulla tolleranza all'esercizio.

3. L'obiettivo

   Lo scopo dello studio è valutare l'efficacia protettiva di rivaroxaban, somministrato insieme ad ASA, rispetto all'efficacia del solo ASA, rispetto alla claudicatio intermittens e alla tolleranza all'esercizio nei pazienti con PAD per un periodo di 3 mesi.

4. Tipo di studio

   Prospettico, osservazionale, non cieco (aperto), randomizzato, caso-controllo, monocentrico.

5. Descrizione del gruppo di studio (età, sesso, stato di salute, dimensioni del gruppo).

   Lo studio includerà pazienti affetti da PAD in stadio Fountaine II, ricoverati presso l'Ospedale Clinico della Trasfigurazione (Dipartimento di Chirurgia Vascolare ed Endovascolare, Angiologia e Flebologia dell'Università di Scienze Mediche di Poznan), monitorati nell'adiacente Ambulatorio o indirizzati da medici collaboratori che utilizzerà un diverso protocollo di farmacoterapia anticoagulante per prevenire gli eventi trombotici. La farmacoterapia raccomandata non supera lo standard di trattamento nei pazienti con PAD.

   5.1 Dimensione del gruppo di studio. Saranno inclusi almeno 60 pazienti affetti da PAD. La raccolta e l'osservazione del gruppo di studio avverrà fino al raggiungimento dell'obiettivo scientifico dello studio. Pertanto si ipotizza la possibilità di aumentare il reclutamento dei pazienti per lo studio fino a 100 pazienti.

   5.2 Caratteristiche del gruppo di studio. Saranno esaminati i criteri di inclusione/esclusione, la storia medica ei fattori di rischio cardiovascolare. Quindi i pazienti saranno sottoposti a valutazione obiettiva della tolleranza all'esercizio, valutazione della distanza di claudicatio, implementazione del protocollo di farmacoterapia anticoagulante e protocollo di studio prospettico. Saranno raccolti campioni di sangue venoso (9-18 ml) e sangue capillare per analisi diagnostiche, biochimiche e molecolari. I costi saranno condivisi tra i centri cooperanti.

   5.3 Farmacoterapia. Verranno utilizzate dosi vascolari di farmaci in un gruppo: 1 volta al giorno ASA 75-100 mg e nell'altro: 1 volta al giorno ASA 75-100 mg + 2 volte al giorno 2,5 mg di Xarelto.

6. Metodi Il piano generale di studio prevede fino a 5 visite del paziente presso i centri cooperanti durante lo studio. Prima visita in Ospedale-Ambulatorio per il reclutamento (colloquio con il paziente, ottenimento del consenso scritto, registrazione del paziente, appuntamento per la visita successiva, ed eventualmente USG-Doppler delle arterie). Seconda visita al punto di prelievo del sangue dell'ospedale per esami del sangue a digiuno (prelievo del sangue per esami ed eventualmente USG-Doppler delle arterie). Durante la terza e la quarta visita presso l'Università di Educazione Fisica verranno eseguiti test su tapis roulant con test aggiuntivi (misurazioni ECG, ABI, TCPO2 prima e dopo il test su tapis roulant, nonché valutazione biochimica della tolleranza allo sforzo e valutazione soggettiva dello sforzo utilizzando la scala di Borg). Durante la terza visita, verrà effettuata anche la randomizzazione. La quarta visita sarà programmata dopo tre mesi. Quindi i dati saranno raccolti e analizzati. Durante la quinta visita, verrà eseguito l'USG-Doppler delle arterie e verrà emessa una raccomandazione per il paziente.

6.1 Caratteristiche cliniche della popolazione studiata. I seguenti dati clinici saranno raccolti per lo studio: a) risultati dell'imaging delle arterie aortiche e degli arti inferiori, b) risultati dei test di funzionalità cardiaca, c) valutazione dell'insorgenza e della gravità delle lesioni aterosclerotiche nei vasi sanguigni (inclusi: ABI, IMT ,valore TcPO2), d) risultati degli esami di laboratorio del sangue venoso a digiuno inclusi parametri lipidici del sangue, metabolismo del glucosio, funzionalità epatica e renale, omocisteina, acido folico, morfologia del sangue periferico, parametri della coagulazione del sangue, e) parametri della pressione sanguigna, f) risultati di esami virologici e batteriologici, g) dati antropometrici, h) abitudine al fumo, i) farmacoterapia j) patologie coesistenti, k) dolore, l) anamnesi familiare di malattie cardiovascolari e neoplastiche.

6.2 Prova su tapis roulant. L'effetto della farmacoterapia sarà valutato sulla base del tapis roulant che verrà effettuato secondo il protocollo Gardner (Gardner et al., 1991). I pazienti marceranno su un tapis roulant a una velocità costante di 3,2 km/h. L'angolo iniziale della pendenza sarà 0% e verrà aumentato del 2% ogni 2 minuti. Il test sarà effettuato presso il Laboratorio di Test Funzionali del Dipartimento di Fisiologia e Biochimica dell'Università di Educazione Fisica di Poznan, senza controindicazioni (basato sul risultato di un ECG). I soggetti saranno testati in ciascuna delle date del test per valutare la distanza di claudicatio sul tapis roulant medico Katana S30p (Lode BV, Paesi Bassi) (Mika et al. 2009). Il tempo totale di ciascun test non supererà i 16 minuti e 40 secondi e il tempo di rigenerazione sarà di almeno 5 minuti. Quando il paziente riferisce dolore (cioè, grado 2 su una scala di valutazione soggettiva del dolore), verrà registrato il tempo di insorgenza della claudicatio, da cui verrà stimata la distanza di claudicatio (DGCH). Il test verrà interrotto quando si verifica un dolore molto intenso che impedisce di camminare ulteriormente (fase 5 corrispondente al tempo massimo di camminata) e verrà quindi registrato il tempo massimo di camminata. Il tempo massimo di percorrenza sarà utilizzato per stimare la distanza massima percorribile (DGMAX). Una volta completati i test sul tapis roulant, i pazienti verranno sottoposti a un esame ECG di controllo per escludere alterazioni ischemiche del muscolo cardiaco e aritmie cardiache.

6.3. Valutazione della tolleranza all'esercizio. La valutazione della tolleranza all'esercizio sarà effettuata sulla base della durata dello sforzo e dei questionari (scala di Borg; Smarż et al. 2015), ed esponenti biochimici (saranno stimati i MET metabolici equivalenti; Bires AM et al., 2013) . A riposo e 3 minuti dopo l'esercizio, l'intensità dell'acidosi metabolica da esercizio sarà valutata in base alla concentrazione di lattato nel sangue capillare prelevato dalla punta del dito. Contestualmente verrà prelevato anche sangue venoso per altri esami biochimici, tra cui la gasometria.

6.4 Durata dell'osservazione. Gli effetti del trattamento saranno valutati entro tre mesi, ma il periodo di osservazione può essere esteso fino a un massimo di 12 mesi.

6.5 Punti finali dello studio. I principali endpoint di questo studio e le complicanze sono stati sviluppati in accordo con i risultati adottati nello studio COMPASS. Sono stati aggiunti parametri relativi agli effetti del test del tapis roulant.

6.6 Materiale biologico e suo utilizzo. Verranno raccolti campioni di sangue per ulteriori analisi ed estrazione del DNA. La concentrazione di lattato sarà testata utilizzando EDGE Blood Lactate Test Strip, ApexBio, (Taiwan). Il livello di biomarcatori ematici selezionati sarà valutato mediante il metodo immunoenzimatico (ELISA) per le proteine ​​e test TaqMan o metodi corrispondenti per la circolazione di miRNA e DNA.