利伐沙班对有症状 PAD 患者间歇性跛行和运动耐量的影响 (PAD_RIV_CLI)

项目的现有知识和主要假设。

动脉粥样硬化是外周动脉疾病 (PAD) 的最常见原因。 PAD的第一个症状是间歇性跛行（IC），其特征是下肢肌肉出现疼痛、痉挛、麻木和不适。 它们在行走时逐渐增强，迫使患者停下来。 这些症状是由持续的、特定的体力劳动引起的，并在停止时迅速消失。 行走可能性的降低导致患者生活质量下降，并增加动脉粥样硬化的其他危险后果，增加心血管事件（心肌梗塞 (MI)、中风、急性下肢缺血）的风险，Micker M 等人. 2006).

IC 患者的药物治疗旨在通过减轻疼痛和延长跛行距离来改变心血管危险因素和改善生活质量（Goszcz 等人，2009 年）。

1. 症状性 PAD 患者药物治疗的新可能性。

   根据已采用的 TASC（跨大西洋社会间共识）及其关于慢性肢体缺血 (CLI) 患者管理和治疗方面的 TASC II 增补，用于 PAD 的药物分为九组：具有临床记录的药物IC中使用的作用（西洛他唑和萘氢呋喃），IC中使用的可能有临床作用的药物（肉碱和丙基左旋肉碱），降脂药物（他汀类），临床效果未充分证实的药物（嗜喷氧苯胺），抗凝剂，L-精氨酸、5-羟色胺（酮色林）拮抗作用、丁氟地尔和去纤维蛋白多核苷酸。

2. 抗血小板药物

   抗血小板药物用于预防心肌梗塞、中风和外周动脉血栓形成过程中的血栓并发症。 每天 75-325 毫克剂量的乙酰水杨酸（ASA，阿司匹林）、每天两次 250 毫克剂量的噻氯匹定和每天一次 75 毫克剂量的氯吡格雷（CAPRIE，1996）被证明对 PAD 患者有效. 最近有报道称多二十烷醇（一种具有抗血小板作用的降胆固醇药物）在治疗 10 周后延长了跛行距离（10 毫克，每天一次；临床试验）。 然而，ASA（每天 100 毫克）的结果尚无定论（Illnait 等人，2008 年）。

   用于 PAD 患者的新型抗血小板药物包括利伐沙班（商品名 Xarelto），它以血管剂量（2.5 mg，每天两次）联合 ASA（75-100 mg，每天一次）提供更有效的心血管保护（在 COMPASS 研究中与单独使用 ASA 相比（Anand SS 等人，2018 年；Olinic DM 等人，2018 年；Connolly SJ，2018 年）。

   在总共近 5,000 例 PAD 患者中进行的其他缩写为 MACE 和 MALE 的研究证实，使用利伐沙班可在 PAD 中提供全面的血管保护。 前者显示心血管死亡/心肌梗塞/脑卒中风险降低 28%，后者显示急性下肢缺血风险降低 44%，急性/慢性肢体缺血风险降低 46%，并且大截肢风险降低 70%。 这是唯一一种与 ASA 联合使用可降低冠状动脉疾病 (CAD) 和 PAD 患者死亡率的抗凝剂。 同时，与 ASA 本身相比，血管剂量的 Xarelto 与 ASA 联合使用不会导致大出血风险显着增加。 到目前为止，这种药物还没有在延长跛行距离的情况下进行过测试。

   利伐沙班通过直接抑制Xa因子（活化的X因子）来抑制凝血酶和凝块的形成，从而阻止凝血酶原向凝血酶的转化，阻断血液凝固级联反应的最终共同路径。 该药物竞争性抑制因子 Xa，其选择性是相关丝氨酸蛋白酶（如凝血酶和因子 VIIa、IXa 和 XIa）的 10,000 倍。 大量实验数据表明凝血系统成分在调节动脉粥样硬化进展中的作用（Borensztajn K 等人，2008 年；Borissoff 等人，2009 年；Platek 和 Szymanski，2019 年）。 凝血级联的各种因素介导这些活动，最广泛的作用范围恰恰与因子 Xa 和凝血酶的复合物的作用有关。

   科学研究证实了利伐沙班对心血管系统的多效性作用。 然而，目前可获得的大部分观察结果来自基础研究，其结果需要在临床试验中得到证实。 在可能确定多效利伐沙班作用的计划临床试验中，PRE-FER-AF 研究（预防血栓栓塞事件 - 欧洲心房颤动登记）被提及为最重要的。 本研究旨在确定维生素 K 拮抗剂 (NOAC) 以外的口服抗凝剂在预防房颤患者内皮功能障碍和动脉粥样硬化进展方面的疗效。 但是，它不会提供有关药物对 PAD 或运动耐量进展的影响的信息。

3. 目标

   该研究的目的是评估与 ASA 一起给药的利伐沙班与单独使用 ASA 的疗效相比，在 3 个月期间对 PAD 患者的间歇性跛行和运动耐量的保护效果。

4. 学习类型

   前瞻性、观察性、非盲（开放）、随机、病例对照、单中心。

5. 研究组的描述（年龄、性别、健康状况、组的大小）。

   该研究将包括 Fountaine II 期的 PAD 患者，他们在变形临床医院（波兹南医科大学的血管和血管内外科、血管学和静脉学系）住院，在相邻的门诊诊所进行监测或由合作医生转介将使用不同的抗凝药物治疗方案来预防血栓事件。 推荐的药物治疗不超过 PAD 患者的治疗标准。

   5.1 研究组的规模。 至少将包括 60 名 PAD 患者。 研究小组将进行收集和观察，直到实现研究的科学目标。 因此，假设增加研究患者招募的可能性高达 100 名患者。

   5.2 研究组的特征。 将检查纳入/排除标准、病史和心血管危险因素。 然后对患者进行客观的运动耐量评估、跛行距离评估、抗凝药物治疗方案和前瞻性研究方案的实施。 将收集用于诊断、生化和分子分析的静脉血样（9-18 毫升）和毛细血管血样。 成本将在合作中心之间分摊。

   5.3 药物治疗。 血管剂量的药物将用于一组：1 x/天 ASA 75-100 mg，另一组：1 x/天 ASA 75-100 mg + 2 x/天 2.5 mg Xarelto。

6. 方法 一般研究计划假定患者在研究期间最多访问合作中心 5 次。 首次访问医院门诊进行招募（与患者面谈、获得书面同意、患者登记、预约下一次就诊，以及可选的动脉 USG-Doppler）。 第二次访问医院的血液采集点进行空腹血液测试（血液采集用于测试和可选的 USG-Doppler 动脉）。 在体育大学的第三次和第四次访问期间，将进行跑步机测试和额外测试（跑步机测试前后的 ECG、ABI、TCPO2 测量，以及努力耐受力的生化评估和使用 Borg 量表的努力主观评估）。 在第三次访问期间，还将进行随机化。 第四次访问将在三个月后安排。 然后将收集和分析数据。 在第五次就诊期间，将进行动脉超声多普勒检查，并发布患者建议。

6.1 研究人群的临床特征。 将收集以下临床数据用于研究：a) 主动脉和下肢动脉成像结果，b) 心脏功能测试结果，c) 评估血管中动脉粥样硬化病变的发生和严重程度（包括：ABI、IMT ,TcPO2值), d) 空腹静脉血化验结果包括血脂参数、糖代谢、肝肾功能、同型半胱氨酸、叶酸、外周血形态、凝血参数, e) 血压参数, f) 结果病毒学和细菌学测试，g) 人体测量数据，h) 吸烟状况，i) 药物治疗 j) 并存疾病，k) 疼痛，l) 心血管疾病和癌症家族史。

6.2 跑步机测试。 药物疗法的效果将根据根据加德纳方案 (Gardner et al., 1991) 进行的跑步机测试进行评估。 患者将以 3.2 公里/小时的恒定速度在跑步机上行进。 坡度的初始角度将为 0%，每 2 分钟升高 2%。 该测试将在波兹南体育大学生理与生物化学系功能测试实验室进行，没有禁忌症（基于心电图结果）。 将在每个测试日期对受试者进行测试，以评估 Katana S30p 医用跑步机（Lode BV，荷兰）上的跛行距离（Mika 等人，2009 年）。 每次测试的总时间不会超过16分40秒，再生时间至少为5分钟。 当患者报告疼痛（即主观疼痛评估量表上的 2 级）时，将记录跛行发生的时间，从中估计跛行距离 (DGCH)。 当出现非常严重的疼痛阻止进一步行走时，测试将被中断（第 5 步对应于最大行走时间），然后将记录最大行走时间。 最大步行时间将用于估计最大步行距离 (DGMAX)。 跑步机测试完成后，患者将接受对照心电图检查，以排除心肌缺血性变化和心律失常。

6.3. 运动耐量的评估。 运动耐力的评估将根据努力的持续时间和调查问卷（Borg 量表；Smarż 等人 2015 年）和生化指数（将估计代谢当量 MET-s；Bires AM 等人，2013 年）进行. 在休息时和运动后 3 分钟，将根据从指尖采集的毛细血管血中的乳酸浓度评估代谢性运动性酸中毒的强度。 同时，还将采集静脉血用于其他生化测试，包括胃压测定。

6.4 观察时长。 治疗效果将在三个月内评估，但观察期最长可延长至12个月。

6.5 研究的终点。 本研究的主要终点和并发症是根据 COMPASS 研究采用的结果制定的。 添加了与跑步机测试效果相关的参数。

6.6 生物材料及其用途。 将收集血样用于进一步分析和 DNA 提取。 乳酸浓度将使用 EDGE 血液乳酸试纸，ApexBio，（台湾）进行测试。 所选血液生物标志物的水平将通过蛋白质的免疫酶法 (ELISA) 和循环 miRNA 和 DNA 的 TaqMan 测试或相应方法进行评估。