Influência da rivaroxabana na claudicação intermitente e na tolerância ao exercício em pacientes com DAP sintomática (PAD_RIV_CLI)

CONHECIMENTOS EXISTENTES E PRINCIPAIS PREMISSAS DO PROJETO.

A aterosclerose é a causa mais comum de doença arterial periférica (DAP). O primeiro sintoma da DAP é a claudicação intermitente (CI), que se caracteriza pela ocorrência de dor, cãibras, dormência e desconforto na musculatura dos membros inferiores. Eles se intensificam gradualmente durante a caminhada, forçando o paciente a parar. Os sintomas são causados ​​por esforço físico contínuo e específico e desaparecem rapidamente quando é interrompido. A redução da possibilidade de deambular leva a uma diminuição da qualidade de vida dos pacientes e soma-se a outras consequências perigosas da aterosclerose, aumento do risco de incidentes cardiovasculares (infarto do miocárdio (IM), acidente vascular cerebral, isquemia aguda de membros inferiores, Micker M et al . 2006).

O tratamento farmacológico de pacientes com IC visa modificar os fatores de risco cardiovascular e melhorar a qualidade de vida, aliviando a dor e prolongando a distância da claudicação (Goszcz et al., 2009).

1. Novas possibilidades para a farmacoterapia de pacientes com DAP sintomática.

   De acordo com o TASC (The Trans Atlantic Inter-Society Consensus) adotado e seu suplemento TASC II sobre aspectos de manejo e tratamento de pacientes com isquemia crônica de membros (CLI), os medicamentos usados ​​na DAP são divididos em nove grupos: aqueles com efeito usado em IC (cilostazol e naftidrofuril), drogas com efeito clínico provável usado em IC (carnitina e propil-L-carnitina), drogas hipolipemiantes (estatinas), drogas com efeito clínico insuficientemente comprovado (pentoxifilina), anticoagulantes, L- arginina, antagonismo de 5-hidroxitriptamina (cetanserina), buflomedil e defibrotida.

2. drogas antiplaquetárias

   Drogas antiplaquetárias são usadas para prevenir complicações trombóticas no curso de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e trombos em artérias periféricas. O ácido acetilsalicílico (AAS, aspirina) em doses de 75-325 mg por dia, ticlopidina em doses de 250 mg duas vezes ao dia e clopidogrel em doses de 75 mg uma vez ao dia (CAPRIE, 1996) são comprovadamente eficazes em pacientes com DAP . Recentemente, foram relatados efeitos benéficos do policosanol (uma droga redutora do colesterol com efeito antiplaquetário), que prolonga a distância da claudicação após 10 semanas de tratamento (10 mg uma vez ao dia; ensaio clínico). Os resultados do AAS (100 mg diários) foram, no entanto, inconclusivos (Illnait et al., 2008).

   O grupo de novos antiplaquetários, utilizados em pacientes com DAP, inclui a rivaroxabana (nome comercial Xarelto), que em dose vascular (2,5 mg duas vezes ao dia) combinado com AAS (75-100 mg uma vez ao dia) fornece proteção cardiovascular mais eficaz ( definidos em conjunto como morte cardiovascular, infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral) em comparação com ASA sozinho no estudo COMPASS (Anand SS et al. 2018; Olinic DM et al. 2018; Connolly SJ, 2018).

   Outros estudos com as siglas MACE e MALE, realizados em pacientes com DAP de quase 5.000 casos no total, confirmam que o uso de rivaroxabana fornece proteção vascular abrangente na DAP. O primeiro mostrou uma redução de 28% no risco de morte cardiovascular/infarto do miocárdio/AVC cerebral, o segundo uma redução de 44% no risco de isquemia aguda de membro inferior e uma redução de 46% no risco de isquemia aguda/crônica de membro e uma Redução de 70% no risco de grandes amputações. Este é o único anticoagulante que, em combinação com o AAS, reduz a mortalidade em pacientes com doença arterial coronariana (DAC) e DAP. Ao mesmo tempo, Xarelto, em dose vascular, em combinação com AAS, não causa aumento significativo no risco de sangramentos maiores em comparação com o próprio AAS. Até agora, esta droga não foi testada no contexto de prolongamento da distância de claudicação.

   A rivaroxabana inibe a formação de trombina e coágulos por inibição direta do fator Xa (fator X ativado), evitando assim a transformação da protrombina em trombina e interrompendo o caminho final comum da cascata de coagulação sanguínea. Este fármaco inibe competitivamente o fator Xa com 10.000 vezes a seletividade das serina proteases relacionadas, como a trombina e os fatores VIIa, IXa e XIa. Numerosos dados experimentais sugerem o papel dos componentes do sistema de coagulação na regulação da progressão da aterosclerose (Borensztajn K et al., 2008; Borissoff et al., 2009; Platek e Szymanski, 2019). Vários fatores da cascata de coagulação medeiam essas atividades, e o espectro mais amplo de ação diz respeito precisamente ao efeito do complexo do fator Xa e trombina.

   Pesquisas científicas confirmam os efeitos pleiotrópicos da rivaroxabana no sistema cardiovascular. No entanto, a maioria das observações atualmente disponíveis provém de pesquisas básicas cujos resultados precisam ser confirmados em ensaios clínicos. Dentre os ensaios clínicos planejados que podem estabelecer ações pleiotrópicas da rivaroxabana, o estudo PRE-FER-AF (PREvention of thromboembolic events - European Registry in Atrial Fibrillation) é citado como o mais importante. Este estudo tem como objetivo determinar a eficácia de anticoagulantes orais diferentes dos antagonistas da vitamina K (NOAC) na prevenção da disfunção endotelial e progressão da aterosclerose em pacientes com fibrilação atrial. No entanto, não fornecerá informações sobre o efeito do medicamento no progresso da DAP ou na tolerância ao exercício.

3. O objetivo

   O objetivo do estudo é avaliar a eficácia protetora da rivaroxabana, administrada em conjunto com o AAS, em comparação com a eficácia do AAS isoladamente, com relação à claudicação intermitente e tolerância ao exercício em pacientes com DAP durante um período de 3 meses.

4. tipo de estudo

   Prospectivo, observacional, não cego (aberto), randomizado, caso-controle, centro único.

5. Descrição do grupo de estudo (idade, sexo, estado de saúde, tamanho do grupo).

   O estudo incluirá pacientes com DAP em estágio II de Fountaine, hospitalizados no Hospital Clínico de Transfiguração (Departamento de Cirurgia Vascular e Endovascular, Angiologia e Flebologia da Universidade de Ciências Médicas de Poznan), monitorados no ambulatório adjacente ou encaminhados por médicos colaboradores que usará um protocolo diferente de farmacoterapia anticoagulante para prevenir eventos trombóticos. A farmacoterapia recomendada não excede o padrão de tratamento em pacientes com DAP.

   5.1 Tamanho do grupo de estudo. Pelo menos 60 pacientes com PAD serão incluídos. A coleta e observação do grupo de estudo ocorrerá até que o objetivo científico do estudo seja alcançado. Portanto, assume-se a possibilidade de aumentar o recrutamento de pacientes para o estudo até 100 pacientes.

   5.2 Características do grupo de estudo. Serão examinados os critérios de inclusão/exclusão, histórico médico e fatores de risco cardiovascular. Em seguida, os pacientes serão submetidos à avaliação objetiva da tolerância ao exercício, avaliação da distância de claudicação, implementação de protocolo de farmacoterapia anticoagulante e protocolo de estudo prospectivo. Serão coletadas amostras de sangue venoso (9-18 ml) e sangue capilar para análises diagnósticas, bioquímicas e moleculares. Os custos serão compartilhados entre os centros cooperantes.

   5.3 Farmacoterapia. Doses vasculares de drogas serão usadas em um grupo: 1 x/dia AAS 75-100 mg e no outro: 1 x/dia AAS 75-100 mg + 2 x/dia 2,5 mg Xarelto.

6. Métodos O plano geral do estudo pressupõe até 5 visitas do paciente aos centros cooperantes durante o estudo. Primeira visita ao Ambulatório Hospitalar para recrutamento (entrevista com o paciente, obtenção do consentimento por escrito, cadastro do paciente, agendamento da próxima consulta e, opcionalmente, USG-Doppler das artérias). Segunda ida ao posto de coleta de sangue do hospital para realização de exames de sangue em jejum (coleta de sangue para exames e opcionalmente USG-Doppler das artérias). Durante a terceira e quarta visita na Universidade de Educação Física serão realizados testes em esteira com testes complementares (medidas de ECG, ITB, TCPO2 antes e após teste em esteira, bem como avaliação bioquímica da tolerância ao esforço e avaliação subjetiva do esforço pela escala de Borg). Durante a terceira visita, a randomização também será feita. A quarta visita será agendada após três meses. Em seguida, os dados serão coletados e analisados. Durante a quinta visita, será realizada USG-Doppler das artérias e será emitida uma recomendação do paciente.

6.1 Características clínicas da população estudada. Os seguintes dados clínicos serão coletados para o estudo: a) resultados de imagem das artérias aórticas e dos membros inferiores, b) resultados de testes de função cardíaca, c) avaliação da ocorrência e gravidade de lesões ateroscleróticas em vasos sanguíneos (incluindo: ABI, IMT , valor de TcPO2), d) resultados de exames laboratoriais de sangue venoso em jejum, incluindo parâmetros lipídicos no sangue, metabolismo da glicose, função hepática e renal, homocisteína, ácido fólico, morfologia do sangue periférico, parâmetros de coagulação sanguínea, e) parâmetros de pressão arterial, f) resultados de testes virológicos e bacteriológicos, g) dados antropométricos, h) tabagismo, i) farmacoterapia j) doenças coexistentes, k) dor, l) história familiar de doença cardiovascular e câncer.

6.2 Teste de esteira. O efeito da farmacoterapia será avaliado com base no teste de esteira que será realizado de acordo com o protocolo de Gardner (Gardner et al., 1991). Os pacientes marcharão em uma esteira a uma velocidade constante de 3,2 km/h. O ângulo inicial da inclinação será 0% e aumentará 2% a cada 2 minutos. O teste será realizado no Laboratório de Testes Funcionais do Departamento de Fisiologia e Bioquímica da Universidade de Educação Física em Poznan, sem contra-indicações (com base no resultado de um ECG). Os indivíduos serão testados em cada uma das datas do teste para avaliar a distância da claudicação na esteira médica Katana S30p (Lode BV, Holanda) (Mika et al. 2009). O tempo total de cada teste não excederá 16 minutos e 40 segundos e o tempo de regeneração será de pelo menos 5 minutos. Quando o paciente relatar dor (ou seja, grau 2 em uma escala subjetiva de avaliação da dor), será registrado o tempo de ocorrência da claudicação, a partir do qual será estimada a distância da claudicação (DGCH). O teste será interrompido quando ocorrer dor muito intensa que impeça a continuação da marcha (passo 5 correspondente ao tempo máximo de caminhada), sendo então registrado o tempo máximo de caminhada. O tempo máximo de caminhada será usado para estimar a distância máxima de caminhada (DGMAX). Após a conclusão dos testes em esteira, os pacientes serão submetidos a um exame de ECG de controle para excluir alterações isquêmicas no músculo cardíaco e arritmias cardíacas.

6.3. Avaliação da tolerância ao exercício. A avaliação da tolerância ao exercício será realizada com base na duração do esforço e questionários (escala de Borg; Smarż et al. 2015) e expoentes bioquímicos (serão estimados MET-s equivalentes metabólicos; Bires AM et al., 2013) . Em repouso e 3 minutos após o exercício, a intensidade da acidose metabólica do exercício será avaliada com base na concentração de lactato no sangue capilar retirado da ponta do dedo. Paralelamente, também será coletado sangue venoso para outros exames bioquímicos, inclusive a gasometria.

6.4 Duração da observação. Os efeitos do tratamento serão avaliados no prazo de três meses, mas o período de observação pode ser estendido até um máximo de 12 meses.

6.5 Pontos finais do estudo. Os principais desfechos deste estudo e as complicações foram desenvolvidos de acordo com os resultados adotados no estudo COMPASS. Parâmetros relacionados aos efeitos do teste de esteira foram adicionados.

6.6 Material biológico e sua utilização. Amostras de sangue serão coletadas para posterior análise e extração de DNA. A concentração de lactato será testada usando EDGE Blood Lactate Test Strip, ApexBio, (Taiwan). O nível dos biomarcadores sanguíneos selecionados será avaliado pelo método imunoenzimático (ELISA) para proteínas e testes TaqMan ou métodos correspondentes para miRNAs e DNA circulantes.