Rivaroxabans indflydelse på intermitterende Claudication og træningstolerance hos patienter med symptomatisk PAD (PAD_RIV_CLI)

EKSISTERENDE VIDEN OG HOVEDANTAGELSER FOR PROJEKTET.

Aterosklerose er den mest almindelige årsag til perifer arteriesygdom (PAD). Det første symptom på PAD er claudicatio intermittens (IC), som er karakteriseret ved forekomsten af ​​smerter, kramper, følelsesløshed og ubehag i musklerne i underekstremiteterne. De intensiveres gradvist, mens de går, og tvinger patienten til at stoppe. Symptomerne er forårsaget af vedvarende, specifik fysisk anstrengelse og forsvinder hurtigt, når den stoppes. Reduktionen af ​​muligheden for at gå fører til et fald i patienternes livskvalitet og tilføjer til andre farlige konsekvenser af åreforkalkning, øget risiko for kardiovaskulære hændelser (myokardieinfarkt (MI), slagtilfælde, akut iskæmi i underekstremiteterne, Micker M et al. . 2006).

Farmakologisk behandling af patienter med IC er rettet mod at modificere kardiovaskulære risikofaktorer og forbedre livskvaliteten ved at lindre smerter og forlænge claudicatio-afstanden (Goszcz et al., 2009).

1. Nye muligheder for farmakoterapi af patienter med symptomatisk PAD.

   Ifølge den vedtagne TASC (The Trans Atlantic Inter-Society Consensus) og dens TASC II-tillæg vedrørende aspekter af håndtering og behandling af patienter med kronisk lemmeriskæmi (CLI), er lægemidler, der anvendes i PAD, opdelt i ni grupper: dem med dokumenteret klinisk effekt anvendt i IC (cilostazol og naphthydrofuryl), lægemidler med sandsynlig klinisk effekt anvendt i IC (carnitin og propyl-L-carnitin), lipidsænkende lægemidler (statiner), lægemidler med utilstrækkeligt dokumenteret klinisk effekt (pentoxyphilin), antikoagulantia, L- arginin, 5-hydroxytryptamin (ketanserin) antagonisme, buflomedil og defibrotid.

2. Blodpladehæmmende lægemidler

   Blodpladehæmmende lægemidler bruges til at forhindre trombotiske komplikationer i forløbet af myokardieinfarkt, slagtilfælde og tromber i perifere arterier. Acetylsalicylsyre (ASA, aspirin) i doser på 75-325 mg dagligt, ticlopidin i doser på 250 mg to gange dagligt og clopidogrel i doser på 75 mg én gang dagligt (CAPRIE, 1996) har vist sig at være effektive hos PAD-patienter . For nylig har der været rapporter om gavnlige virkninger af policosanol (et kolesterolsænkende lægemiddel med trombocythæmmende virkning), som forlænger claudicatio-afstanden efter 10 ugers behandling (10 mg én gang dagligt; klinisk forsøg). Resultaterne af ASA (100 mg dagligt) var dog ikke entydige (Illnait et al., 2008).

   Gruppen af ​​nye trombocythæmmende lægemidler, der anvendes til PAD-patienter, omfatter rivaroxaban (varenavn Xarelto), som i en vaskulær dosis (2,5 mg to gange dagligt) kombineret med ASA (75-100 mg én gang dagligt) giver mere effektiv kardiovaskulær beskyttelse ( defineret sammen som kardiovaskulær død, MI og slagtilfælde) sammenlignet med ASA alene i COMPASS-studiet (Anand SS et al. 2018; Olinic DM et al. 2018; Connolly SJ, 2018).

   Andre undersøgelser med akronymerne MACE og MALE, udført i PAD-patienter på næsten 5.000 tilfælde i alt, bekræfter, at brugen af ​​rivaroxaban giver omfattende vaskulær beskyttelse ved PAD. Førstnævnte viste en 28 % reduktion i risikoen for kardiovaskulær død/myokardieinfarkt/hjerneslagtilfælde, sidstnævnte en reduktion på 44 % i risikoen for akut iskæmi i underekstremiteterne og en 46 % reduktion i risikoen for akut/kronisk ekstremitetsiskæmi og en 70 % reduktion af risikoen for store amputationer. Dette er det eneste antikoagulant, der i kombination med ASA reducerer dødeligheden hos patienter med koronararteriesygdom (CAD) og PAD. Samtidig medfører Xarelto, i en vaskulær dosis, i kombination med ASA, ikke en signifikant stigning i risikoen for større blødninger sammenlignet med ASA i sig selv. Indtil videre er dette lægemiddel ikke blevet testet i forbindelse med forlængelse af claudicatio-afstanden.

   Rivaroxaban hæmmer dannelsen af ​​thrombin og blodpropper ved direkte at hæmme faktor Xa (aktiveret faktor X), hvilket forhindrer omdannelsen af ​​prothrombin til thrombin og afbryder den endelige fælles vej i blodkoagulationskaskaden. Dette lægemiddel hæmmer faktor Xa kompetitivt med 10.000 gange selektiviteten af ​​beslægtede serinproteaser, såsom thrombin og faktorer VIIa, IXa og XIa. Talrige eksperimentelle data tyder på, hvilken rolle koaguleringssystemets komponenter spiller i reguleringen af ​​ateroskleroseprogression (Borensztajn K et al., 2008; Borissoff et al., 2009; Platek og Szymanski, 2019). Forskellige faktorer i koagulationskaskaden medierer disse aktiviteter, og det bredeste spektrum af virkning vedrører effekten af ​​komplekset af faktor Xa og thrombin præcist.

   Videnskabelig forskning bekræfter de pleiotrope virkninger af rivaroxaban på det kardiovaskulære system. Men de fleste af de i øjeblikket tilgængelige observationer kommer fra grundforskning, hvis resultater skal bekræftes i kliniske forsøg. Blandt de planlagte kliniske forsøg, der kan etablere pleiotropiske rivaroxaban-virkninger, nævnes PRE -FER-AF-studiet (PREvention of thromboembolic events - European Registry in Atrial Fibrillation) som det vigtigste. Denne undersøgelse har til formål at bestemme effektiviteten af ​​andre orale antikoagulantia end vitamin K-antagonister (NOAC) til at forhindre endoteldysfunktion og ateroskleroseprogression hos patienter med atrieflimren. Den vil dog ikke give information om lægemidlets virkning på PAD-forløbet eller træningstolerance.

3. Målet

   Formålet med undersøgelsen er at vurdere den beskyttende effekt af rivaroxaban, administreret sammen med ASA, sammenlignet med effekten af ​​ASA alene, med hensyn til claudicatio intermittens og træningstolerance hos patienter med PAD over en 3-måneders periode.

4. Type studie

   Prospektiv, observationel, ublindet (åben), randomiseret, case-kontrol, enkelt-center.

5. Beskrivelse af undersøgelsesgruppen (alder, køn, helbredstilstand, gruppens størrelse).

   Undersøgelsen vil omfatte PAD-patienter i Fountaine fase II, indlagt på det kliniske hospital for transfiguration (afdelingen for vaskulær og endovaskulær kirurgi, angiologi og flebologi ved Poznan University of Medical Sciences), overvåget i den tilstødende ambulatorium eller henvist af samarbejdsvillige læger, som vil bruge en anden protokol for antikoagulationsfarmakoterapi for at forhindre trombotiske hændelser. Den anbefalede farmakoterapi overstiger ikke standarden for behandling hos patienter med PAD.

   5.1 Studiegruppens størrelse. Mindst 60 PAD-patienter vil blive inkluderet. Indsamling og observation af studiegruppen vil finde sted, indtil det videnskabelige mål med undersøgelsen er nået. Derfor antages muligheden for at øge rekrutteringen af ​​patienter til undersøgelsen op til 100 patienter.

   5.2 Karakteristika for studiegruppen. Inklusions-/eksklusionskriterierne, sygehistorien og kardiovaskulære risikofaktorer vil blive undersøgt. Derefter vil patienter blive udsat for objektiv vurdering af træningstolerance, vurdering af claudicatio-afstand, implementering af antikoagulationsfarmakoterapiprotokol og prospektiv undersøgelsesprotokol. Venøse blodprøver (9-18 ml) og kapillærblod til diagnostisk, biokemisk og molekylær analyse vil blive indsamlet. Omkostningerne vil blive delt mellem samarbejdende centre.

   5.3 Farmakoterapi. Vaskulære doser af lægemidler vil blive brugt i den ene gruppe: 1 x/dag ASA 75-100 mg og i den anden: 1 x/dag ASA 75-100 mg + 2 x/dag 2,5 mg Xarelto.

6. Metoder Den generelle undersøgelsesplan forudsætter op til 5 besøg af patienten på de samarbejdende centre under undersøgelsen. Første besøg på Sygehus-ambulatoriet til rekruttering (samtale med patienten, indhentning af skriftligt samtykke, patientregistrering, aftale om næste besøg og eventuelt USG-Doppler af arterier). Andet besøg på hospitalets blodopsamlingssted for fastende blodprøver (blodopsamling til test og eventuelt USG-Doppler af arterier). Under det tredje og fjerde besøg på University of Physical Education vil der blive udført løbebåndstests med yderligere test (EKG, ABI, TCPO2-målinger før og efter løbebåndstest, samt biokemisk evaluering af anstrengelsestolerance og subjektiv vurdering af indsats ved brug af Borg-skala). Under tredje besøg vil der også blive foretaget randomisering. Det fjerde besøg vil blive planlagt efter tre måneder. Derefter vil data blive indsamlet og analyseret. Under det femte besøg vil der blive udført USG-Doppler af arterier, og en patientanbefaling vil blive udstedt.

6.1 Kliniske karakteristika for den undersøgte population. Følgende kliniske data vil blive indsamlet til undersøgelsen: a) resultater af billeddannelse af aorta- og underekstremitetsarterier, b) resultater af hjertefunktionstests, c) vurdering af forekomsten og sværhedsgraden af ​​aterosklerotiske læsioner i blodkar (inklusive: ABI, IMT ,TcPO2-værdi), d) resultater af laboratorieundersøgelser af fastende veneblod, herunder blodlipidparametre, glukosemetabolisme, lever- og nyrefunktion, homocystein, folinsyre, perifer blodmorfologi, blodkoagulationsparametre, e) blodtryksparametre, f) resultater af virologiske og bakteriologiske tests, g) antropometriske data, h) rygestatus, i) farmakoterapi j) sameksisterende sygdomme, k) smerte, l) familiehistorie med hjertekarsygdomme og cancer.

6.2 Løbebåndstest. Effekten af ​​farmakoterapi vil blive vurderet ud fra løbebåndstesten, der vil blive udført i henhold til Gardners protokol (Gardner et al., 1991). Patienter vil marchere på et løbebånd med en konstant hastighed på 3,2 km/t. Den indledende vinkel på hældningen vil være 0 % og vil blive hævet med 2 % hvert 2. minut. Testen vil blive udført i Laboratoriet for Funktionel Test ved Institut for Fysiologi og Biokemi ved University of Physical Education i Poznan, uden kontraindikationer (baseret på resultatet af et EKG). Forsøgspersonerne vil blive testet på hver af testdatoerne for at vurdere claudicatio-afstanden på Katana S30p medicinsk løbebånd (Lode BV, Holland) (Mika et al. 2009). Den samlede tid for hver test vil ikke overstige 16 minutter og 40 sekunder, og regenereringstiden vil være mindst 5 minutter. Når patienten rapporterer smerte (dvs. grad 2 på en subjektiv smertevurderingsskala), vil tidspunktet for forekomsten af ​​claudicatioen blive registreret, hvorfra claudicatioafstanden (DGCH) vil blive estimeret. Testen vil blive afbrudt, når der opstår meget stærke smerter, der forhindrer videre gang (trin 5 svarende til maksimal gangtid), og den maksimale gangtid vil derefter blive registreret. Den maksimale gangtid vil blive brugt til at estimere den maksimale gåafstand (DGMAX). Når løbebåndstesten er gennemført, vil patienterne gennemgå en kontrol-EKG-undersøgelse for at udelukke iskæmiske ændringer i hjertemusklen og hjertearytmier.

6.3. Evaluering af træningstolerance. Vurderingen af ​​træningstolerance vil blive udført på baggrund af indsatsens varighed og spørgeskemaer (Borg-skala; Smarż et al. 2015) og biokemiske eksponenter (metaboliske ækvivalente MET-værdier vil blive estimeret; Bires AM et al., 2013) . Ved hvile og 3 minutter efter træningen vil intensiteten af ​​metabolisk træningsacidose blive vurderet ud fra laktatkoncentrationen i kapillærblodet taget fra fingerspidsen. Samtidig vil der også blive indsamlet veneblod til andre biokemiske tests, herunder gasometri.

6.4 Observationslængde. Effekten af ​​behandlingen vil blive vurderet inden for tre måneder, men observationsperioden kan forlænges til maksimalt 12 måneder.

6.5 Slutpunkter for undersøgelsen. De vigtigste endepunkter for denne undersøgelse og komplikationerne er udviklet i overensstemmelse med resultaterne vedtaget i COMPASS-undersøgelsen. Parametre relateret til virkningerne af løbebåndstesten blev tilføjet.

6.6 Biologisk materiale og dets anvendelse. Blodprøver vil blive indsamlet til yderligere analyse og DNA-ekstraktion. Koncentrationen af ​​laktat vil blive testet med EDGE Blood Lactate Test Strip, ApexBio, (Taiwan). Niveauet af udvalgte blodbiomarkører vil blive vurderet ved den immunoenzymatiske metode (ELISA) for proteiner og TaqMan-tests eller tilsvarende metoder til cirkulation af miRNA'er og DNA.