Wpływ rywaroksabanu na chromanie przestankowe i tolerancję wysiłku u pacjentów z objawową PAD (PAD_RIV_CLI)

STAN WIEDZY I GŁÓWNE ZAŁOŻENIA PROJEKTU.

Miażdżyca jest najczęstszą przyczyną choroby tętnic obwodowych (PAD). Pierwszym objawem PAD jest chromanie przestankowe (IC), które charakteryzuje się występowaniem bólu, skurczów, drętwienia i dyskomfortu w mięśniach kończyn dolnych. Stopniowo nasilają się podczas chodzenia, zmuszając pacjenta do zatrzymania się. Objawy są spowodowane ciągłym, specyficznym wysiłkiem fizycznym i szybko ustępują po jego zaprzestaniu. Ograniczenie możliwości chodzenia prowadzi do obniżenia jakości życia pacjentów oraz do innych groźnych następstw miażdżycy, zwiększonego ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych (zawał mięśnia sercowego (MI), udar mózgu, ostre niedokrwienie kończyn dolnych, Micker M i wsp. 2006).

Leczenie farmakologiczne pacjentów z IC ma na celu modyfikację czynników ryzyka sercowo-naczyniowego oraz poprawę jakości życia poprzez złagodzenie bólu i wydłużenie dystansu chromania (Goszcz i in., 2009).

1. Nowe możliwości farmakoterapii pacjentów z objawową PAD.

   Zgodnie z przyjętą TASC (The Trans Atlantic Inter-Society Consensus) oraz jej uzupełnieniem TASC II dotyczącym aspektów postępowania i leczenia pacjentów z przewlekłym niedokrwieniem kończyn (CLI), leki stosowane w PAD dzieli się na dziewięć grup: o udokumentowanym klinicznym stosowane w IC (cilostazol i nafthydrofuryl), leki o prawdopodobnym działaniu klinicznym stosowane w IC (karnityna i propylo-L-karnityna), leki hipolipemizujące (statyny), leki o niedostatecznie udowodnionym działaniu klinicznym (pentoksyfilina), antykoagulanty, L- antagonizm argininy, 5-hydroksytryptaminy (ketanserin), buflomedyl i defibrotyd.

2. Leki przeciwpłytkowe

   Leki przeciwpłytkowe stosuje się w zapobieganiu powikłaniom zakrzepowym w przebiegu zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu oraz zakrzepom w tętnicach obwodowych. Kwas acetylosalicylowy (ASA, aspiryna) w dawkach 75-325 mg dziennie, tiklopidyna w dawce 250 mg dwa razy dziennie i klopidogrel w dawce 75 mg raz dziennie (CAPRIE, 1996) okazały się skuteczne u pacjentów z PAD . Ostatnio pojawiły się doniesienia o korzystnym działaniu polikozanolu (leku obniżającego cholesterol o działaniu przeciwpłytkowym), który wydłuża dystans chromania po 10 tygodniach leczenia (10 mg raz dziennie; badanie kliniczne). Wyniki dla ASA (100 mg dziennie) były jednak niejednoznaczne (Illnait i in., 2008).

   Do grupy nowych leków przeciwpłytkowych, stosowanych u chorych na PAD, należy riwaroksaban (nazwa handlowa Xarelto), który w dawce naczyniowej (2,5 mg 2 razy dziennie) w połączeniu z ASA (75-100 mg 1 raz dziennie) zapewnia skuteczniejszą ochronę układu sercowo-naczyniowego ( definiowane łącznie jako zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego i udar) w porównaniu z samym ASA w badaniu COMPASS (Anand SS i wsp. 2018; Olinic DM i wsp. 2018; Connolly SJ, 2018).

   Inne badania o akronimach MACE i MALE, przeprowadzone u pacjentów z PAD łącznie blisko 5000 przypadków, potwierdzają, że zastosowanie rywaroksabanu zapewnia kompleksową ochronę naczyń w PAD. Pierwsza wykazała 28% redukcję ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych/zawału mięśnia sercowego/udaru mózgu, druga 44% redukcję ryzyka ostrego niedokrwienia kończyn dolnych i 46% redukcję ryzyka ostrego/przewlekłego niedokrwienia kończyn oraz 70% redukcja ryzyka dużych amputacji. Jest to jedyny antykoagulant, który w połączeniu z ASA zmniejsza śmiertelność u pacjentów z chorobą wieńcową (CAD) i PAD. Jednocześnie Xarelto w dawce naczyniowej w połączeniu z ASA nie powoduje istotnego wzrostu ryzyka poważnych krwawień w porównaniu z samym ASA. Dotychczas lek ten nie był badany w kontekście wydłużenia dystansu chromania.

   Rywaroksaban hamuje tworzenie trombiny i skrzepów poprzez bezpośrednie hamowanie czynnika Xa (aktywowanego czynnika X), zapobiegając w ten sposób przemianie protrombiny w trombinę i przerywając końcowy wspólny szlak kaskady krzepnięcia krwi. Lek ten kompetycyjnie hamuje czynnik Xa z 10 000 razy większą selektywnością niż pokrewne proteazy serynowe, takie jak trombina i czynniki VIIa, IXa i XIa. Liczne dane eksperymentalne wskazują na rolę składników układu krzepnięcia w regulacji progresji miażdżycy (Borensztajn K i wsp., 2008; Borissoff i wsp., 2009; Platek i Szymanski, 2019). W tych działaniach pośredniczą różne czynniki kaskady krzepnięcia, a najszersze spektrum działania dotyczy właśnie działania kompleksu czynnika Xa i trombiny.

   Badania naukowe potwierdzają plejotropowe działanie rywaroksabanu na układ sercowo-naczyniowy. Jednak większość dostępnych obecnie obserwacji pochodzi z badań podstawowych, których wyniki wymagają potwierdzenia w badaniach klinicznych. Wśród planowanych badań klinicznych, które mogą ustalić plejotropowe działanie rywaroksabanu, jako najważniejsze wymienia się badanie PRE-FER-AF (PREvention of thromboembolic events – European Registry in Atrial Fibrillation). Celem pracy jest określenie skuteczności doustnych leków przeciwkrzepliwych innych niż antagoniści witaminy K (NOAC) w zapobieganiu dysfunkcji śródbłonka i progresji miażdżycy u pacjentów z migotaniem przedsionków. Nie dostarczy jednak informacji na temat wpływu leku na postęp PAD lub tolerancję wysiłku.

3. Cel

   Celem pracy jest ocena skuteczności ochronnej rywaroksabanu podawanego razem z ASA w porównaniu ze skutecznością samego ASA w odniesieniu do chromania przestankowego i tolerancji wysiłku u pacjentów z PAD w okresie 3 miesięcy.

4. Rodzaj studiów

   Prospektywne, obserwacyjne, niezaślepione (otwarte), randomizowane, kliniczno-kontrolne, jednoośrodkowe.

5. Opis grupy badanej (wiek, płeć, stan zdrowia, liczebność grupy).

   Badaniem zostaną objęci pacjenci z PAD w II stopniu Fountaine, hospitalizowani w Szpitalu Klinicznym Przemienienia Pańskiego (Klinika Chirurgii Naczyniowej i Wewnątrznaczyniowej, Angiologii i Flebologii UM w Poznaniu), monitorowani w sąsiedniej Przychodni lub skierowani przez współpracujących lekarzy, którzy zastosuje inny protokół farmakoterapii przeciwzakrzepowej w celu zapobiegania zdarzeniom zakrzepowym. Zalecana farmakoterapia nie wykracza poza standard leczenia chorych z PAD.

   5.1 Wielkość grupy badawczej. Uwzględnionych zostanie co najmniej 60 pacjentów z PAD. Zbieranie i obserwacja grupy badawczej będzie odbywać się do momentu osiągnięcia naukowego celu badania. W związku z tym zakłada się możliwość zwiększenia rekrutacji pacjentów do badania do 100 pacjentów.

   5.2 Charakterystyka badanej grupy. Zbadane zostaną kryteria włączenia/wyłączenia, historia medyczna i czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego. Następnie pacjenci zostaną poddani obiektywnej ocenie tolerancji wysiłku, ocenie odległości chromania, wdrożeniu protokołu farmakoterapii przeciwzakrzepowej oraz protokołu badania prospektywnego. Pobrane zostaną próbki krwi żylnej (9-18 ml) oraz krwi włośniczkowej do badań diagnostycznych, biochemicznych i molekularnych. Koszty będą dzielone pomiędzy współpracujące ośrodki.

   5.3 Farmakoterapia. W jednej grupie stosowane będą dawki naczyniowe leków: 1 x/dzień ASA 75-100 mg aw drugiej: 1 x/dzień ASA 75-100 mg + 2 x/dzień 2,5 mg Xarelto.

6. Metodyka Ogólny plan badania zakłada do 5 wizyt pacjenta w ośrodkach współpracujących w trakcie badania. Pierwsza wizyta w Poradni Szpitalno-Przychodniowej w celu rekrutacji (wywiad z pacjentem, uzyskanie pisemnej zgody, rejestracja pacjenta, wyznaczenie kolejnej wizyty oraz opcjonalnie USG-Doppler tętnic). Druga wizyta w szpitalnym punkcie pobrań krwi na czczo (pobranie krwi do badań i opcjonalnie USG-Doppler tętnic). Podczas trzeciej i czwartej wizyty w AWF zostaną wykonane badania na bieżni ruchomej wraz z badaniami dodatkowymi (pomiary EKG, ABI, TCPO2 przed i po teście na bieżni, biochemiczna ocena tolerancji wysiłku oraz subiektywna ocena wysiłku w skali Borga). Podczas trzeciej wizyty zostanie również przeprowadzona randomizacja. Czwarta wizyta odbędzie się za trzy miesiące. Następnie dane zostaną zebrane i przeanalizowane. Podczas piątej wizyty wykonane zostanie USG-Doppler tętnic oraz wystawiona zostanie rekomendacja pacjenta.

6.1 Charakterystyka kliniczna badanej populacji. Do badania zostaną zebrane następujące dane kliniczne: a) wyniki badań obrazowych aorty i tętnic kończyn dolnych, b) wyniki badań czynności serca, c) ocena występowania i nasilenia zmian miażdżycowych w naczyniach (w tym: ABI, IMT ,wartość TcPO2), d) wyniki badań laboratoryjnych krwi żylnej na czczo, w tym parametry lipidowe krwi, metabolizm glukozy, czynność wątroby i nerek, homocysteina, kwas foliowy, morfologia krwi obwodowej, parametry krzepliwości krwi, e) parametry ciśnienia krwi, f) wyniki badania wirusologiczne i bakteriologiczne, g) dane antropometryczne, h) palenie tytoniu, i) farmakoterapia, j) choroby współistniejące, k) ból, l) występowanie chorób układu krążenia i nowotworów w rodzinie.

6.2 Test na bieżni. Efekt farmakoterapii zostanie oceniony na podstawie testu na bieżni, który zostanie przeprowadzony zgodnie z protokołem Gardnera (Gardner i in., 1991). Pacjenci będą maszerować na bieżni ze stałą prędkością 3,2 km/h. Początkowy kąt nachylenia będzie wynosił 0% i będzie wzrastał o 2% co 2 minuty. Badanie zostanie przeprowadzone w Pracowni Badań Funkcjonalnych Katedry Fizjologii i Biochemii AWF w Poznaniu, bez przeciwwskazań (na podstawie wyniku EKG). Osoby badane będą badane w każdym z terminów badań w celu oceny dystansu chromania na bieżni medycznej Katana S30p (Lode BV, Holandia) (Mika i wsp. 2009). Całkowity czas każdego testu nie przekroczy 16 minut 40 sekund, a czas regeneracji będzie wynosił co najmniej 5 minut. Gdy pacjent zgłosi ból (tj. stopień 2 w subiektywnej skali oceny bólu), zostanie odnotowany czas wystąpienia chromania, na podstawie którego zostanie oszacowana odległość chromania (DGCH). Test zostanie przerwany, gdy wystąpi bardzo silny ból uniemożliwiający dalsze chodzenie (krok 5 odpowiadający maksymalnemu czasowi chodzenia), a następnie zostanie zarejestrowany maksymalny czas chodu. Maksymalny czas marszu zostanie wykorzystany do oszacowania maksymalnego dystansu marszu (DGMAX). Po zakończeniu testów na bieżni pacjenci zostaną poddani kontrolnemu badaniu EKG w celu wykluczenia zmian niedokrwiennych w mięśniu sercowym oraz zaburzeń rytmu serca.

6.3. Ocena tolerancji wysiłku. Ocena tolerancji wysiłku zostanie przeprowadzona na podstawie czasu trwania wysiłku i kwestionariuszy (skala Borga; Smarż et al. 2015) oraz wykładników biochemicznych (oszacowany zostanie ekwiwalent metaboliczny MET-s; Bires AM et al., 2013) . W spoczynku i 3 minuty po wysiłku intensywność metabolicznej kwasicy wysiłkowej zostanie oceniona na podstawie stężenia mleczanów we krwi włośniczkowej pobranej z opuszki palca. W tym samym czasie pobierana będzie również krew żylna do innych badań biochemicznych, w tym gazometrii.

6.4 Długość obserwacji. Efekty kuracji ocenimy w ciągu trzech miesięcy, ale okres obserwacji może zostać przedłużony maksymalnie do 12 miesięcy.

6.5 Punkty końcowe badania. Główne punkty końcowe tego badania i powikłania zostały opracowane zgodnie z wynikami przyjętymi w badaniu COMPASS. Dodano parametry związane z efektami testu na bieżni.

6.6 Materiał biologiczny i jego wykorzystanie. Pobrane zostaną próbki krwi do dalszej analizy i ekstrakcji DNA. Stężenie mleczanu będzie badane za pomocą paska testowego EDGE Blood Lactate, ApexBio, (Tajwan). Poziom wybranych biomarkerów we krwi zostanie oceniony metodą immunoenzymatyczną (ELISA) dla białek oraz testami TaqMan lub odpowiadającymi im metodami dla krążących miRNA i DNA.